左旋多巴诱导的帕金森病患者剂末现象发生的预测因素

徐绍君，朱红灿，李 春，张 齐，段晓佳，赵芳芳

左旋多巴(LD)是治疗帕金森病(PD)的一线药物，但随着LD 治疗时间的延长，很多患者会出现运动并发症(包括剂末、开关等现象)。剂末现象(WO)是指在服药前出现、服药后即可缓解的PD 运动和非运动症状的再现或加重。近年有研究指出在LD 起始治疗的2 y 内，WO 发生率可高达50%［1］。WO 的出现严重降低了患者的生活质量，是PD 致残的主要原因之一。目前与WO 发生的相关因素尚未完全清楚，一些临床研究表明WO 的发生可能与某些因素如起病早、病程长等非药物因素有关，但也可能与LD 的治疗时间、剂量等药物因素有关［2，3］。本实验对服用LD 引起的WO 进行评估，筛选相关预测因素，为临床预防及延缓WO 的发生提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 连续收集2012.9～2013.9 于我院神经内科门诊就诊的帕金森病患者208 例，纳入标准:(1)根据世界卫生组织(WHO)确认的英国帕金森氏病脑库临床诊断标准确诊为原发性帕金森病;(2)LD 制剂持续使用≥6 个月且治疗有效。排除标准:(1)具有帕金森症状的帕金森综合征或帕金森叠加综合征;(2)头部CT 或MRI 提示颅内有器质性病变;(3)接受过毁损术或脑深部电刺激术;(4)患有其他严重疾病。所有参与者均签署知情同意书。本实验最终纳入原发性PD 患者113 例，男性59 例，女性54 例，年龄33～84 岁，平均(60.9±10.0)岁，病程0.5～20.3 y，平均(4.1±3.6)y，其中57 例患者加用多巴胺受体激动剂(DA)包括普拉克索、吡贝地尔、溴隐亭等，3 例患者使用恩他卡朋作为辅助治疗。

1.2 剂末现象评定标准 单次LD 给药维持症状改善的时间逐渐变短，表现为在给予LD 单剂4 h 或更短时间后帕金森症状的重现。并使用剂末现象9 项问卷(WOQ-9)对huan 进行评定。

1.3 研究内容 我们记录研究终点患者性别、年龄、起病年龄、病程、LD 起始剂量及终点剂量、LD治疗时间、使用的其他抗PD 药物、WO 的发生时间，并分别对每例患者进行H-Y 分级和UPDRS 评分，发生WO 的患者以WO 的发生时间为终点，未发生WO 的患者以最后一次调查时间为终点。2 组患者比较以下统计学参数:性别、起病年龄、病程、起病至首次使用LD 治疗的间隔时间(LD 推迟时间)、LD起始剂量(mg/d)、LD 终点剂量(mg/d)、LD 使用时间、起病至首次使用DA 治疗的间隔时间(DA 推迟时间)、末次观察时间UPDRS 评分及H＆Y 分级(出现WO 患者以记录“开”期UPDRS 评分为准)。

2 结果

2.1 PD 患者WO 的发生率 113 例患者中出现WO 的患者43 例(38.3%)。43 例WO(+)患者起病年龄30～75 岁，LD 起始治疗至出现WO 的时间为0.5～14 y，中位数3.4 y，LD 起始剂量50～800 mg/d。

2.2 发生WO 的患者与未发生WO 的患者人口统计学、疾病特征及药物治疗的比较(见表1)与WO(-)组患者相比，WO(+)组患者起病年龄早(P＜0.042)，病程长(P＜0.001)，LD 起始剂量较高(P＜0.001)，起病至首次使用DA 治疗间隔时间较长(P＜0.001)，UPDRS 运动部分评分及H-Y 分级较高(P＜0.001)，以DA 启动治疗的患者较LD 启动治疗后再添加DA 的患者WO 发生率低(P=0.002)，性别、起病至首次使用LD 治疗的间隔时间的差异无统计学意义。

表2 多因素Logistic 回归分析

表3 ROC 曲线分析

2.3 回归分析 多因素Logistic 回归分析结果(见表2)显示与WO 发生有关的独立影响因素有:起病年龄(OR=0.936)、病程(OR=1.159)、LD 起始剂量(OR=1.001)、UPDRS Part Ⅲ评分(OR=1.019)。

2.4 ROC 分析 WO 发生有关的独立影响因素的ROC 分析结果:病程、UPDRS Part Ⅲ评分、LD起始剂量是最好独立预测因素。其中病程有最高的灵敏性(79.1%)及较高的特异性(70.0%)(见表3)。

2.5 Kaplan-Meier 生存分析 WO 发生概率与LD 使用时间的关系用K-M 曲线描述。WO 发生的风险随着LD 治疗时间而增加，LD 治疗的前5 年，WO 每年增加的概率约为12%，5 y 后曲线逐渐平坦，约有85%的PD 患者经过1 y LD 治疗后会出现WO。LD 起始剂量和起病年龄均被分为两个检验水平:LD 起始剂量≤300 mg/d(n=14)和＞300 mg/d(n=99);起病年龄≤50 岁(n=26)和＞50 岁(n=87)，使用logrank 检验评估各因素对WO 发生的影响。LD 起始剂量＞300 mg/d 的患者比≤300 mg/d的患者出现WO 的风险更大(log-rank 检验，P＜0.05)。起病年龄对WO 发生的影响在logrank 检验中没有统计学意义。

3 讨论

使用LD 治疗一段时间后，很多患者会出现运动并发症，严重影响患者的生活质量，并使病情更加复杂，治疗更加棘手。WO 是最常见往往也是出现较早的运动并发症，其产生的确切机制尚未完全清楚，一些研究表明可能与疾病本身的进展及长期补充外源性LD 产生脉冲样的多巴胺能刺激有关，现在多被认为是长期服用LD 的后果。Stocchi F［4］等建议在LD 开始使用时，无论是单独使用或加入到已有DA的治疗中，它都应该被优化以便有尽可能长的半衰期和足够的给药频率，以避免血浆水平出现较大的波动。

本实验研究了LD 诱导的PD 患者WO 发生的预测因素。在我们的实验中发现性别与WO 的发生无相关性，Benbir 等［2］基于555 例PD 患者的回顾性研究结果亦显示性别与WO 发生无相关性，而Olanow 等［3］的前瞻性研究提出女性是WO 发生的预测因素，Sato K 等［5，6］也提出女性患者出现WO 的时间明显早于男性患者(P=0.0064)，且通过多因素Logistic 回归分析显示男性是WO(P=0.0002)的保护性因素。因此，关于性别是否作为WO 的预测因素有待更多的临床试验来证实。

目前很多研究［2，3，6］均提出了较早的起病年龄是WO 发生的危险因素，Sato K 等［6］研究了发展至H-Y分级III、IV、V 及运动并发症的时间，结果示年轻发病(50 岁以下)的患者出现WO 和异动症的时间明显较短，而进展至H-YⅢ、Ⅳ、Ⅴ级的时间明显晚于起病较晚的患者，因此提出起病年龄较早是WO 的危险因素。我们的实验中对起病年龄的单因素分析及多因素Logistic 回归检验也证实其是WO 发生的独立危险因素。Annemarie Vlaar 等［7］指出开始LD治疗越年轻的患者运动并发症发生率越高。40 岁前起病，启动LD 治疗5 y 内WO 发生率几乎达到100%;40～59 岁启动LD 治疗，则减至50%;60～69岁启动LD 治疗则降至25%;70 岁后启动LD 治疗，WO 发生率仅为16%。在我们的研究中，服用LD 5 y 内的PD 患者，40 岁前起病WO 发生率100%，以后随着起病年龄增大，WO 发生率逐渐下降，80 岁以后起病的患者，尚未有WO 发生，这也说明了在较年轻的PD 患者启动LD 治疗要谨慎。

我们的研究结果显示病程及疾病的严重程度(使用UPDRS 运动部分评分及H-Y 分级)是WO 的危险因素，许多国外研究与我们的结果一致［2，3，6］。一项随机、双盲、安慰剂对照的ELLDOPA 试验［8］评估了361 例早期未经药物治疗的PD 患者，他们被随机分配接受的LD 日剂量分别为150、300、600 mg 或安慰剂，进行为期40 w 的临床观察，然后经过撤回治疗2 w，WO 明显多见于最高剂量组。我们的研究发现，LD 起始剂量是WO 发生的独立危险因素，左旋多巴单剂剂量＞300 mg 明显增加WO 的风险。

国际帕金森病研究组的一项多中心、平行组、双盲、随机对照试验CALM-PD［9］纳入早期帕金森病患者301 例，受试者被随机分配为克普拉克索组(n=151)与左旋多巴组(n=150)，研究者被允许开放标签添加LD 或其他抗帕金森病药物治疗现有或新出现的残疾，随访4 y，发现以普拉克索为初始治疗的患者发生WO 的危险性低于LD 组(47% vs 62.7%;HR=0.68;95%CI=0.49～0.63;P=0.02)，随访6 y，WO 在LD 初始治疗组(68.4%)较普拉克索初始治疗组(50.0%)出现更普遍(P=0.002)。在我们的研究中发现DA 启动治疗WO 发生率明显低于LD启动治疗后加用DA 的患者，均提示了DA 启动治疗可以降低WO 发生率，但一项10 y 的前瞻性研究［10］显示，最初使用LD 治疗的患者5 y 内WO 发生率高于其他药物治疗患者，但10 y 随访时两组WO 发生率差别不大，这个结果提示，初始治疗可能会影响中期治疗结果，但长期的运动并发症和最初的LD 治疗无关，同样一项长达14 y 的随访研究［12］指出DA 组与LD 组运动并发症发生率无明显差异，这也说明了DA 短期内降低运动并发症发生率的优势在长期的随访中并不能保持。

我们的研究发现LD 起始治疗的时间与WO 的发生无相关性，国外相关报道较少，国内尚未见相关研究。LD 能更有效地控制症状，但运动并发症发生率高，DA 可以降低运动并发症发生率，但多在5 y期限内，长期并无此优势，且不良反应较明显，基本上所有的PD 患者，在疾病后期均需使用LD 治疗，因此我们认为在临床上刻意推迟LD 使用不一定能延缓WO 的发生，患者反而会因病情得不到有效控制需要更大剂量的LD 治疗，从而增加WO 发生的风险。因此，对于早期的PD 患者，尤其是较年轻的患者，我们认为以DA 启动治疗，并且根据病情的进展及患者的需要酌情添加小剂量LD，可能减少LD 的使用时间，延缓WO 的发生。70 岁以后起病的患者，因其WO 发生率不是很高［11，12］，可以小剂量LD 启动治疗，以达到控制症状的目的。

［1］Pahwa R，Lyons KE.Levodopa-related wearing-off in Parkinson’s disease:identification and management［J］.Curr Med Res Opin，2009，25(4):841-849.

［2］Benbir G，Ozekmekci S，Apaydin H，et al.A hospital-based study:risk factors in development of motor complications in 555 Parkinson＇s patients on levodopa therapy［J］.Clin Neurol Neurosurgery，2006，108(8):726-732.

［3］Warren Olanow C，Kieburtz K，Rascol O，et al.Factors predictive of the development of Levodopa-induced dyskinesia and wearing-off in Parkinson＇s disease［J］.Mov Disord，2013，28(8):1064-1071.

［4］Stocchi F，Jenner P，Obeso JA.When do levodopa motor fluctuations first appear in Parkinson’s disease［J］.Eur Neurol，2010，63(5):257-266.

［5］Ahlskog JE，Muenter MD.Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature［J］.Mov Disord，001，16(3):448-458.

［6］Sato K，Hatano T，Yamashiro K，et al.Prognosis of Parkinson’s disease:time to stage III，IV，V，and to motor fluctuations［J］.Mov Disord，2006，21(9):1384-1395.

［7］Vlaar A，Hovestadt A，van Laar T，et al.The treatment of early Parkinson＇s disease:levodopa rehabilitated［J］.Pract Neurol，2011，11(3):145-152.

［8］Fahn S.Parkinson disease，the effect of levodopa，and the ELLDOPA trial.Earlier vs Later L-DOPA［J］.Arch Neurol，1999，56(5):529-535.

［9］Lopez IC，Ruiz PJ，Del Pozo SV，et al.Motor complications in Parkinson’s disease:ten year follow-up study［J］.Mov Disord，2010，25(16):2735-2739.

［10］Katzenschlager R，Head J，Schrag A，et al.Fourteen-year final report of the randomized PDRG-UK trial comparing three initial treatments in PD［J］.Neurology，2008，71(7):474-480.

［11］Oertel WH，Wolters E，Sampaio C，et al.Pergolide versus levodopa monotherapy in early Parkinson’s disease patients:The PELMOPET study［J］.Mov Disord，2006，21(3):343-353.

［12］Long-term effect of initiating pramipexole vs levodopa in early Parkinson disease［J］.Arch Neurol，2009，66(5):563-570.