家族性多发性硬化2 例报告并文献复习

袁 潇，秦新月

多发性硬化(MS)为一累及中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病，MS 的发病原因及机制尚未完全明确，可能与遗传背景、环境因素、病毒感染、免疫调节等多方面相关，其中遗传因素作用较为重要。MS 有一定的家族聚集现象，患者亲属特别是同卵双生子的发病风险明显增高，目前我国家族性多发性硬化鲜见报告，现对一家系中两姐妹同患MS 做一报道，并结合近年的研究进展综合分析。

1 病例资料

病例1:患者女，42 岁，该患者于2009 年首次发病，主要表现为大小便障碍，双下肢无力，以左下肢明显，伴有双手麻木。同年于受凉后出现左侧肢体无力，伴有肋弓平面以下躯干及肢体麻木。2010 年再次出现左下肢无力，并伴有右下肢及右腹部麻木。查体:颅神经均正常，左下肢肌力Ⅳ级，膝反射活跃，可引出踝阵挛，双侧病理征阳性，右侧T5-T6 平面以下痛觉减退。头部及脊髓MRI 提示:C2 及C4-5 椎体水平颈髓内节段性长T1和长T2信号，T1-9 椎体水平胸髓内病灶长T1和长T2信号，其中T4-T5 椎体水平增强后强化明显(见图1A)。2011 年患者因双下肢麻木伴解便困难入院。查体:双下肢肌力Ⅳ级，左侧较差，左侧踝反射5+，右侧踝反射4+，双侧病理征阳性，右下肢痛觉减退，深感觉可疑减退。实验室检查提示体液免疫异常:血清补体C3 0.67 g/L、血清补体C4 0.11 g/L。血常规:红细胞3.74×1012/L、血红蛋白60 g/L。骨髓穿刺骨髓象提示缺铁。肝肾功能、电解质、凝血象、抗核抗体谱、抗O、CRP 未见明显异常。头部及脊髓MRI 提示:C2 及C4-5 椎体水平颈髓内节段性丝状长T1和长T2信号，T1-9 椎体水平胸髓内病灶长T1和长T2信号，其中T3-T4 椎体水平增强后呈节段性明显强化(见图1B)。

病例2:患者女，41 岁，为病例1 的妹妹，该患者于2012 年5 月首次发病，主要表现为左侧头颈部及前臂麻木，后出现四肢无力，双手强直性痉挛，伴有头晕及恶心呕吐，大小便困难。查体:四肢肌张力高，四肢肌力左侧较差，双膝反射活跃，左侧可引出踝阵挛，双侧病理征阳性，左侧偏身感觉减退，右侧C3-T7 感觉减退。血常规:白细胞2.75×109/L、红细胞3.20×1012/L、血红蛋白88 g/L。骨穿提示增生性骨髓象，内外铁阴性，考虑为缺铁性贫血。抗O:165 IU/ml。肝肾功能、凝血象、抗核抗体谱、类风湿因子、CRP、叶酸、维生素B12、乙肝两对半、HIV及梅毒检测未见明显异常。脑脊液蛋白:0.58g/L，脑脊液常规:细胞总数84×106/L，有核细胞数46×106/L，脑脊液及血中均未见寡克隆带。头部及脊髓MRI 提示:延髓及颈髓内见多发条片状长T1和长T2信号，增强后不均匀强化，其中C4 椎体水平颈髓可见环形强化(见图2A)。2012 年7 月，患者因左侧肢体无力伴视物成双入院。查体:四肢肌张力高，肌力Ⅳ级，左侧躯体感觉减退，双侧膝反()，左侧踝反射()，双侧巴氏征阳性。双眼视野、黄斑及视网膜未见明显异常。VEP:右视通路电活动差(P100:左95 ms，右111.5 ms)。头部及脊髓MRI提示:延髓及颈髓内条状长T1和长T2信号，有少许不均匀强化(见图2B)。

图1 病例1 磁共振T2WI

图2 病例2 磁共振T2WI

2 讨论

2.1 病例特点 该家系中2 例患者为中年女性，发病年龄相近，主要临床表现类似，均为肢体麻木乏力、大小便障碍，其中病例2 复发时出现视物成双。2 例患者均因合并贫血进一步行骨穿结果，提示缺铁性贫血。MRI 检查提示主要病灶部位均为脊髓，病例1 累及颈髓及胸髓;病例2 在累及颈髓、胸髓的同时累及延髓，急性复发时责任病灶明显强化。进一步送检水通道蛋白4(AQP4)抗体，二者结果均为阴性(滴度小于1∶10)。2 例患者均呈复发-缓解病程，就治疗措施看，急性复发时使用大剂量甲泼尼龙静滴冲击，继以泼尼松口服逐渐减量维持，经治疗后症状有缓解，两次复发间病情相对稳定。结合2例者的病程进展及影像学特点，均符合2010 年最新修订MS 的McDnonald 诊断标准。

2.2 发病风险 MS 多为散发，但仍有一定的家族聚集性，流行病学研究提示患者亲属的相对发病风险高于一般人群，特别是一级亲属，在兄弟姐妹中增高12～38 倍，父母中增高6～25 倍，子女中增高3～10 倍。瑞典一项研究纳入11154 名研究对象，标准化发病比(SIR)在MS 患者的子女为5.94(95%CI 4.88～7.16)，在MS 患者的兄弟姐妹为6.25(95%CI 3.66～10.60)，MS 患者的双生子同胞为9.09(95%CI 1.67～33.24)。而MS 配偶仅为1.50(95%CI 0.93～2.30)，该数值基于总体人群无意义［1］。而一项荟萃分析在罹患风险上分析了不同人群，其中同卵双生子为18.44%，异卵双生子为4.61%，同父母的兄弟姐妹为2.68%，子女和父母分别为2.07%和1.45%，非同父母同胞者(half-sib)为1.89%，在侄甥(1.02%)、叔婶(0.75%)、堂(表)兄弟姐妹(0.73%)均位于中间值，无血缘关系的领养亲属(adoptee)的风险(0.13%)与一般人群(0.16%)相比没有明显增高，不同血缘关系呈现了不同梯度的发病风险值［2］。

2.3 遗传因素 对于MS 的病因及发病机制尚不完全明确，目前认为是遗传与环境因素共同作用的结果。研究表明MS 与人类白细胞抗原系统相关，其中HLA-DRB1*15:01 已被多项研究证实是主要的易感基因，但并非携带该基因一定发病，且2 个不同基因位点可能具有协同和抵抗作用，如基因易感作用可能在DR08 基因协同下增强，而因DR14、DR10、DR01 等基因的抵抗减弱［3］。传统方法对于识别遗传性单基因模式疾病的基因是一种有效工具，但对于MS 这类发病机制未完全明确的疾病，确定其基因表型却较为困难;而国际人类基因组计划及国际人类基因组单体型图计划的进展，则为MS进行全基因组关联研究(GWAS)提供了可能［4］。如一项关于欧洲人群的GWAS 研究发现，位点磷脂酰肌醇聚糖5(GPC5)等;一项由澳大利亚和新西兰联合完成的研究发现了甲基转移酶样1(METTL1)等位点;芬兰的一项研究发现了位点转录和转录激活因子3(STAT3);还有研究发现干扰素调节因子8(IRF8)、肿瘤坏死因子受体超家族1A(TNFRSF1A)等位点。而国际多发性硬化遗传学联盟(IMSGC)和维康信托基因会病例-对照协会(WTCCC2)联合进行了目前最大规模的GWAS，病例来源于15 个不同欧洲国家的23 个研究机构，目前已发现总共超过60 个易感位点与MS 相关［5］。但是即使最新的GWAS 研究也仅仅揭示了18%～24%的遗传性，其原因可能如下:通过相对较小型的研究，最小等位基因频率＜5%的稀有变异型不易被察觉;通过表观遗传学的修饰调节，这种作用可能增强或减弱基因的表达，基因间作用可能互相影响从而改变各自的作用;通过基因的产物控制相应信号通路的参与，可能增强整个信号通路的作用，从而增加基因的易感性;染色体可能出现移位和倒位，也可能出现插入和缺失。这是复杂性状产生的原因，也可解释在家族性MS 患者中发病特点有相似之处，但不完全相同的现象［6］。

2.4 环境因素 MS 发病同样与环境因素相关，发病风险不归因于家庭的小环境，环境因素在整个人群水平中起调控作用。病毒感染为MS 发病的因素之一，目前EB 病毒被认为是易感因素，具体机制可能与其破坏及通过血脑屏障相关，但由于其在普通人群中的血清阳性率过高(成人约为95%)，导致进一步研究其与MS 相关性较为困难［7］。流行病学早期就发现MS 在高纬度地区发病人群较多，近期发现与阳光暴露及维生素D 合成有关。一项研究表明，CYP27B1 基因的变异型可使蛋白失去酶活性，25 羟-维生素D 无法转变为有生物活性的1，25-二羟维生素D。基因序列提示维生素D 反应元件与HLA-DRB1*15 启动相关，可通过基因表达1，25-二羟维生素D，调控HLA-DRB1*15 表达的敏感性［8］。这说明环境作为一个触发点，可能通过增高或减低基因表达决定发病的作用，只有在某种环境条件下，基因才按特定方式表达，MS 发病取决于易感基因与环境因素的交互作用。

［1］Hemminki K，Li X，Sundquist J，et al.Risk for multiple sclerosis in relatives and spouses of patients diagnosed with autoimmune and related conditions［J］.Neurogenetics，2009，10:5-11.

［2］O’Gorman C，Lin R，Broadley SA，et al.Modelling genetic susceptibility to multiple sclerosis with family data［J］.Neuroepidemiology，2013，40:1-12.

［3］Ramagopalan SV，Knight JC，Ebers GC.Epistasis:multiple sclerosis andthe major histocompatibility complex［J］.Neurology，2009，72:566-579.

［4］Gourraud PA，Harbo HF，Hauser SL，et al.The genetics of multiple sclerosis:an up-to-date review［J］.Immunol Rev，2012，248:87-103.

［5］Sawcer S，Hellenthal G，Pirinen M，et al.Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanism in multiple sclerosis［J］.Nature，2011，476:214-219.

［6］Lin R，Chalesworth J，Taylor BV，et al.The genetics of multiple sclerosis［J］.Pract Neurol，2012，12:279-288.

［7］Casiraghi C，Dorovini-Zis K，Horwitz M.Epstein-Barr virus infection of human brain microvessel endothelial cells:a novel role in multiple sclerosis［J］.J Neuroimmunol，2011，230:173-177.

［8］Handunnetthi L，Ramagopalan SV，Ebers GC.Multiple sclerosis，vitamin D，and HLA-DRB1*15［J］.Neurology，2010，74:1905-1910.