早期帕金森病伴抑郁患者边缘系统白质微结构的改变

段晓佳，朱红灿，吴川杰，牛瑞娜，焦淑洁，刘永磊

帕金森病(PD)是常见于中老年人的一种运动障碍性疾病，通常以静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿势平衡异常等运动症状为主要临床表现。目前多数学者研究发现，在PD 患者早期即有抑郁、焦虑、认知障碍等非运动症状的存在，其中抑郁是最为突出的一种［1］。抑郁可加重PD 患者的认知障碍和运动症状，是PD 患者的致残性因素之一，严重影响了患者的生活质量及预后［2］。但早期PD 患者的抑郁症状既不完全符合原发性抑郁症的诊断，又与自身的运动症状有所重叠，且不能排除药物副作用的影响，使临床早期识别、早期诊断PDD 变的十分困难。近年来，许多国外研究表明PD 伴发抑郁症状与脑内结构和功能的改变密切相关，且可借助相应的影像技术来早期识别、早期诊断PDD［3，4］，而国内相关研究甚少。本试验采用弥散张量成像技术(diffusion tensor imaging，DTI)对受试者颅内边缘系统的白质微结构进行评估，对比3 组间各ROI 区FA、ADC 值的差异，探讨早期PDD 患者边缘系统白质微结构的异常改变，为临床早期识别、早期诊断PDD提供依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象

1.1.1 PD 组 纳入2013 年9 月～2014 年3月我院神经内科病房住院的早期原发性PD 患者16例。纳入标准:(1)根据英国UK 脑库临床诊断标准确诊为原发性帕金森病;(2)年龄55～70 岁，病程≤5 y，右利手;(3)H＆Y 分期≤2.5 期，尚未出现运动并发症，对左旋多巴治疗有效。排除标准:(1)具有帕金森症状的帕金森综合征或帕金森叠加综合征;(2)头部CT 或MRI 提示颅内有器质性病变;(3)患有心、肝、肾等其他严重疾病;(4)有精神分裂症或其他重症精神病史;(5)简易智能精神状态检查量表(MMSE)评分达PD 痴呆者(评分≤23 分);(6)正在或近一个月内曾服用抗抑郁症药物;(7)无法完成磁共振检查者。依据HAMD 评分将16 例PD 患者分为两组:(1)伴抑郁症状7 例(PDD 组):HAMD 评分结果为存在抑郁症(评分≥8 分);(2)不伴抑郁症状9 例(PDND 组):HAMD 评分结果为正常(评分＜8 分)。

1.1.2 健康对照组 选取性别、年龄、受教育程度与病例组相匹配的健康志愿者16 例，均无神经或精神疾病病史，磁共振检查颅内无结构异常，MMSE 评分＞23 分，HAMD 评分＜8 分，近一个月内未曾服用镇静或安眠类药物。所有受试者均签署知情同意书。

1.2 研究内容

1.2.1 一般资料 采集受试者的基本信息:年龄、性别、受教育年限、起病年龄、首发症状、病程、药物治疗情况及伴随症状等。

1.2.2 临床评估(1)采用UPDRS PartⅢ和H＆Y 分期评定PD 患者病情严重程度;(2)应用HAMD 量表测评受试者的抑郁状况;(3)应用MMSE 量表评估受试者认知功能。由2 名神经内科专科医师各评估一次，结果取均值。

1.3 检查设备及方法 MRI 检查:使用西门子Trio3.0T 磁共振成像系统，对所有受试着先行MRI扫描，平扫序列包括T1加权像、T2加权像、T2液体衰减翻转恢复序列，以排除颅内其他器质性病变，随后行DTI 扫描。DTI 采用平面回波序列，与横断面平扫相同定位，扫描整个头部，单次激励，扩散敏感梯度方向30 个，b 值分别为0 s/mm2和1000 s/mm2，视野为256 mm×256 mm，扫描层数为68 层，重复时间(TR)=12000 ms，回波时间(TE)=124 ms，层厚2.0 mm，无间距，扫描2 次。图像处理:所有数据均转入ADW 4.4 工作站采用functool软件对DTI 图像进行后处理，分别重建出每位受试者的各向异性分数(FA)和平均弥散系数(ADC)图。以同一层面的平扫序列为参考，根据解剖结构手动勾勒出各感兴趣区边界，同时测量各ROI 的FA 和ADC 值，数据由2 名磁共振室医师各采集一次，结果取均值。

1.4 统计分析 所有数据均使用SPSS17.0 统计软件包进行分析。定量资料以均数±标准差(±s)表示，两组间差异比较采用独立样本t 检验，非正态分布资料采用Mann-Whitney U 检验;3 组间样本均数的比较采用单因素方差分析，样本均数间的两两比较采用LSD-t 检验，不满足正态分布或方差齐性时采用Kruskal-Wallis 检验。分类资料间率或相对数构成比的比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料的比较 PDD 组、PDND 组和健康对照组在性别、年龄、受教育年限及MMSE 评分间的差异无统计学意义(P＞0.05)。PD 组较健康对照组HAMD 评分高(13.57±4.11 vs 3.92±3.46)，差异有统计学意义(P＜0.05);PDD 组与PDND 组在病程、UPDRS PartⅢ评分、H＆Y 分期间的差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 PDD 组、PDND 组、健康对照组各ROI 区FA 值的比较 单因素方差分析及LSD-t 检验结果表明:除右丘脑背内侧外，PDD 组较健康对照组各ROI 区FA 值均有下降(P＜0.05);PDD 组左额叶眶部、双侧前扣带束及左丘脑背内侧FA 值较PDND组下降显著(P＜0.01);PDND 组较健康对照组双侧杏仁核、左额叶眶部FA 值下降有统计学差异(P＜0.05)(见表1)。

2.3 PDD 组、PDND 组、健康对照组各ROI 区ADC 值的比较 单因素方差分析及Kruskal-Wallis秩和检验结果表明:3 组间各ROI 区ADC 值均无统计学差异(P＞0.05)(见表2)。

表1 PDD 组、PDND 组、健康对照组各ROI 区FA 值的比较(±s)

表1 PDD 组、PDND 组、健康对照组各ROI 区FA 值的比较(±s)

与健康对照组比较* P＜0.05;PDD 组与PDND 组比较#P＜0.01

表2 PDD 组、PDND 组、健康对照组各ROI 区ADC 值的比较(±s)

表2 PDD 组、PDND 组、健康对照组各ROI 区ADC 值的比较(±s)

注:表中ADC 值为实际ADC 值×103，*=单因素方差分析;#=Kruskal-Wallis 检验

3 讨论

帕金森病(PD)是以黑质致密带多巴胺能神经元大量变性丢失为主要病理改变的中老年神经系统变性疾病，除运动症状外，抑郁、认知障碍等非运动症状也是其重要的临床组成部分［5］。近年来，PD 非运动症状尤其是抑郁症状越来越备受临床医师的关注，抑郁可加速疾病的发展，甚至导致PD 患者发生更广泛的神经退行性改变。Reijnders 等［6］研究发现PD 患者在诊断为PD 时，伴随抑郁的发病率已达10%～55%，且PD 早期合并轻度或亚临床抑郁发展为中重度抑郁的风险是其他PD 患者的6 倍。我们的试验评估了所有受试者的抑郁状况，结果发现PD组较健康对照组HAMD 评分高，PD 组抑郁的发病率高达43.75%，提示PD 患者在疾病早期已伴有抑郁症状的发生，与前人研究结果一致。

目前PDD 的发病机制尚不清楚，有关活体神经解剖结构差异的研究表明，PDD 患者脑内额-皮质下回路联系中断，提示PDD 发病可能与弥散分布的神经网络(边缘系统-基底节-丘脑-皮质折返环路)功能缺损有关［4］。随着影像技术的发展，DTI 磁共振可通过计算脑白质部分各向异性分数(FA 值)和平均弥散系数(ADC 值)来获得水分子沿神经纤维束在各向异性扩散运动中的方向和强度，以追踪白质纤维束的走行，进而评估脑组织微结构的完整性及连续情况，当脑组织因变性、水肿、炎症或其他慢性病变导致神经元或轴突受到损伤和丢失时，即会造成FA 值降低、ADC 值升高，因此DTI 可用于神经变性疾病中白质完整性的评估［7，12］。

本试验研究了早期PDD 患者边缘系统白质微结构的改变。结果发现早期PDD 患者边缘系统的白质微结构已出现广泛异常改变，其中左额叶眶部、双侧前扣带束及左丘脑背内侧的FA 值下降显著，这与国外的其他研究结果类似。Kostic［8］等针对PDD患者全脑白质进行研究，发现PDD 患者右前扣带束和眶额皮质下区域白质密度明显减少。Li［9］等通过对PD 患者丘脑相关脑白质微结构的研究发现，与PD 不伴抑郁的患者相比，PD 伴抑郁的患者双侧丘脑背内侧的FA 值均有明显下降，且抑郁的严重程度与该部位FA 值的降低呈负相关。FA 值的下降说明该部位白质微结构已受到不同程度的损伤，提示PDD 患者颅内白质纤维束的投射通路可能也遭到破坏，有研究证实这些脑区的纤维投射是积极情感回路的重要组成部分，对情绪调节有重要作用，损伤后将导致情感障碍，甚至造成体验积极感情的能力受损或丧失，是抑郁症的标志性特征之一［10］。

本研究显示，PDD 患者的右额叶眶部及两颞叶内侧白质的FA 值较PDND 患者有所下降，但差异无统计学意义。Matsui［11］等选取包括双侧前额叶、双侧颞叶在内的14 个ROI 区比较PDD 患者和PDND患者的FA 值，结果发现两组间双侧前额叶、双侧颞叶FA 值无统计学差异，与我们的结论一致。而目前也有研究发现，PDD 患者颅内右额叶眶部、颞叶内侧白质损伤也较重，且抑郁的严重程度跟右侧眶额皮质下方白质损伤程度密切相关［8］。因此，右额叶眶部、两颞叶内侧白质微结构在PDD 患者早期是否已存在异常改变，其改变是否与PD 患者抑郁症状的发生有关，对PDD 的早期诊断是否具有临床参考价值有待更多的临床研究来证实。

我们的研究发现3 组间各ROI 区ADC 值差异无统计学意义。ADC 值主要反映水分子在不同组织环境中的实际弥散程度，是该组织整体弥散程度的反映［12］。由于我们的试验样本量小，纳入的为早期PDD 患者，其ROI 区白质微结构的异常变化可能不足以引起该组织整体弥散程度的显著改变，且ROI区神经细胞变性丢失的同时存在胶质细胞的增值及残留神经元胞质内路易小体的出现，可能对组织的实际弥散程度也有一定影响。因此，在单独选用ADC 值来评估早期PDD 患者脑白质微结构的异常变化时要慎重。

综上所述，PD 患者在疾病早期已伴有抑郁症状的发生，早期PDD 患者的边缘系统已出现广泛白质微结构的异常改变，其中左额叶眶部、双侧前扣带束及左丘脑背内侧FA 值的降低对PDD 患者的早期识别、早期诊断有重要参考价值，为深入了解PDD 发病的潜在机制及病情监测提供了可能。

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