聚合物胶束载药制备方法研究进展

陈 芳，李 娟

(中国药科大学，江苏 南京 211198)



聚合物胶束载药制备方法研究进展

陈 芳，李 娟*

(中国药科大学，江苏 南京 211198)

聚合物胶束作为给药系统具有药物增溶、肿瘤靶向性、增效减毒的作用，在药物传递系统中显示出良好的应用前景。对近几年国内外胶束制备方法的研究进展加以综述。

聚合物；胶束；制备方法；综述

水难溶性药物在治疗性应用中，存在诸多的问题，如网状内皮系统的非特异性吞噬、吸收和生物利用度差，局部疏水浓度过高产生的沉积引发并发症如栓塞等。目前应用于临床的抗癌药物多为水难溶性，且存在毒副作用大、半衰期短、缺乏组织细胞选择性等一些列不足之处。

聚合物胶束(Polymeric micelles ,PMs)的独特性质使这些问题迎刃而解。PMs是由两亲性聚合物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液[1]。纳米尺寸的粒径使胶束可由增强渗透和保留效应(EPR)在炎症部位或肿瘤组织累积；亲水性的外壳可保护药物免受RES非特异性摄取，延长血液循环中的滞留时间；PMs为热力学稳定体系，CMC值一般在10-6mol/L[2]，使得胶束稀释后亦能稳定地存在；PMs包载难溶性药物显著的增溶效果，且避免循环系统中药物过多的释放；主动配体的修饰将药物定向转运至病变部位，使得毒副作用显著降低。这些属性使得PMs作为给药系统在难溶性抗癌药、靶向制剂以及基因治疗药物等方面具有广阔的应用前景。

1 载药PMs的制备方法

传统的胶束载药方法主要有[3]透析法、水包油乳化溶剂蒸发法、固体分散法。其他的方法还有直接溶解法、络合法、化学结合法等。

1.1 直接溶解法

当聚合物载体的亲水链段含量较高时，将聚合物和药物直接溶解在水相介质(或磷酸盐缓冲溶液)[4]中，即可形成胶束，有时需将水相加热促进疏水链段脱水成核。

1.2 透析法

透析法是将聚合物和药物溶于与水互溶的有机溶剂(如二甲基亚砜[5](DMSO)、二甲基甲酰胺[6](DMF)和四氢呋喃[7](THF))中，加入少量的水混匀，随后透析除去有机溶剂。所使用的有机溶剂影响胶束的粒径及载药量。采用透析法制备PEO-co-PBLA时，选用DMSO时，粒径为17nm，载药量为6%，而选择DMF时，粒径为19nm，载药量明显提高[7]。

1.3 水包油乳化溶剂蒸发法

药物和聚合物溶于水不溶性有机溶剂如四氢呋喃[8]、氯仿[9]、丙酮[10]或者混合溶剂氯仿与乙醇[11]，剧烈搅拌下缓慢加入蒸馏水，或将药物溶于有机溶剂，再将其逐滴加入到聚合物的水溶液，形成内相为有机相外相为连续水相的乳剂，聚合物重排形成胶束，一些表面活性剂如聚乙烯醇也被用作水相。乳剂敞口搅拌下挥发除去有机相，形成胶束溶液。

1.4 固体分散法

固体分散法中，药物与聚合物溶于有机溶剂，有机溶剂减压蒸发形成聚合物的药膜骨架。药膜骨架在水溶液中水合形成PMs。Gong等[12]，采用固体分散发制备姜黄素mPEG-PCL胶束，将姜黄素和mPEG-PCL溶于无水乙醇中，60℃减压旋转蒸发，重新分散于等温度水中，得到粒径为36.2nm，载药量为24.42%的胶束溶液。

1.5 乙醇注入法

难溶性药物先溶于乙醇中，将药物的乙醇溶液滴入聚合物的水溶液中，然后采用透析或蒸(挥)发的方式除去乙醇。胡富强等[13]发明一种水杨酸-g-壳寡糖胶束的制备方法，将紫杉醇溶于乙醇后，加入水杨酸-g-壳寡糖水溶液中，探头超声分散后透析，即得载药胶束。

1.6 微相分离法

药物与聚合物溶于有机溶剂四氢呋喃后，磁力搅拌下逐滴加入水溶液中，聚合物自发形成胶束，药物包裹于胶束的核心部分。减压下除去有机溶剂，形成PMs溶液。Wang等[14]采用微相分离法制备mPEG-b-PCL-g-PPFEMA胶束，将20mg聚合物溶于4mL四氢呋喃中，滴入20mL纯化水，减压除去THF，得到粒径分别为105nm和121nm的胶束。

1.7 络合法

络合法主要用于铂类金属抗癌药胶束的制备，主要是利用高分子聚合物与金属离子之间形成的金属配位键诱导载药胶束的形成。Xue等[15]人利用该方法制备了顺铂的PF-PEG-g-PAsp-Ami胶束，将顺铂和PF-PEG-g-PAsp-Ami溶解于纯化水中，37℃避光搅拌24h，透析后得PMs，顺铂包封率高达99.0%。

1.8 化学结合法

Zhao等[16]利用4-二甲基吡啶(DMAP)对PEO-PPO-PEO(普朗尼克F68)末端羟基活化后与阿霉素的活性胺基共价结合制得DOX-P共轭物，100mg DOX-P溶于10mL DMSO中，加至PBS缓冲溶液(pH7.4)100mL中，自发形成略带淡红色透明胶束溶液。DOX-P胶束载药量(8.33%)较PEO-PPO-PEO物理包埋的DOX胶束载药量(1.66%)显著提高。

2 结论与展望

PMs作为一种极具有发展前景的纳米给药系统，具有显著的增溶作用、肿瘤靶向性及减毒增效作用。其制备方工艺相对简单，适用范围广泛。但目前仍存在一些不足之处，载药量较大程度低于市售制剂，稳定性差，难以实现大规模工业化，等等。随着更多新的聚合物载体材料的合成以及制剂技术的革新，越来越多的药物可通过制备成PMs更好地应用于治疗。

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(责任编辑：王尚勇)

Review of Preparation of Drug-loaded Polymer Micelles

Chen Fang，Li Juan*

(China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China)

Polymeric micelles as drug delivery systems have been proven effective for anticancer drugs to tumor with drug solubilization, tumor targeting and reducing delivery to the unwanted site. This review focuses on methodes for preparing drug-loaded polymer micelles.

Polymers; Micelles; Self-assembled

2014-01-15

陈芳(1990-)，女，中国药科大学硕士研究生，研究方向为药物新剂型与新技术。

李娟(1961-)，女，中国药科大学教授、博士生导师，研究方向为药物新剂型与新技术。

R942

A

1673-2197(2014)08-0048-02