治疗自身免疫性疾病的抗细胞因子疫苗

陈超，蔡棣，田浤，高向东

（中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 210009）

治疗自身免疫性疾病的抗细胞因子疫苗

陈超，蔡棣，田浤，高向东*

（中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 210009）

抗细胞因子疫苗是针对疾病相关细胞因子而设计与构建的一类能激发体液免疫应答的主动免疫治疗性疫苗，是用于自身免疫性疾病的一种极具潜力的新型疗法。目前研究与开发的抗细胞因子疫苗主要有2种类型，一种是通过偶联载体或直接修饰为细胞因子引入外源表位而构建的蛋白疫苗，另一种则是可表达细胞因子免疫原的核酸疫苗。这两类疫苗在临床前及临床研究中，对各种自身免疫性疾病均显现出治疗活性。简介各类抗细胞因子疫苗及其作用机制，综述用于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等各种自身免疫性疾病的抗细胞因子疫苗研究进展。

细胞因子；外源表位；主动免疫；疫苗；自身免疫性疾病

自身免疫性疾病（autoimmune diseases, AD）是病理条件下自身免疫耐受丢失所致，如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、 多 发 性 硬 化 症(multiple sclerosis, MS)等，这类疾病都是由于机体自身物质被免疫系统识别而激发产生自身抗体，从而造成机体损伤。尽管各种AD的临床表现不同，但它们在发病机制上都有一定的相似性，如T淋巴细胞下调、B淋巴细胞激活、自身抗体的产生等。此外，AD发病机制还涉及细胞因子的过量表达，由于细胞因子是炎症反应和组织损伤的重要调节蛋白[1]，因此其在AD的诱导、调节和加重过程中起着重要作用[2]。目前，以细胞因子为靶点的单克隆抗体已开始应用于AD的临床治疗[3]，尽管这种被动免疫疗法的疗效被广泛承认，但高昂的治疗费用和较多的不良反应等缺陷限制了抗体类药物的应用。在单克隆抗体治疗的过程中，继发性感染甚至肿瘤的发生更是值得关注的严重问题[4]。因此，需要发展新的抗细胞因子治疗手段，而开发具有主动免疫特点的抗细胞因子疫苗也就意义重大。

1 抗细胞因子疫苗的类型及其作用机制

目前研究与开发的抗细胞因子疫苗主要有2类，分别是蛋白疫苗和核酸疫苗，它们都是通过使细胞因子获得外源表位来刺激机体产生抗细胞因子抗体，从而达到治疗AD的目的[5]。

蛋白疫苗是最主要的抗细胞因子疫苗，根据引入外源表位方法的不同，其又可分为2种[5]。一种是细胞因子-载体蛋白复合物，其中外源载体蛋白可辅助细胞因子激活B淋巴细胞，即细胞因子-载体蛋白复合物首先被抗原递呈细胞（APC）识别加工，诱导载体特异的Th细胞增殖，然后激活的Th细胞辅助细胞因子特异性B细胞活化，产生抗细胞因子抗体（见图1）；其间，载体可激发Th细胞应答，细胞因子的抗原表位则被B细胞识别。目前，用于疫苗构建的载体蛋白有以下几种：病毒样颗粒（virus like particle, VLP)[6]、匙孔血蓝蛋白（keyhole limpet hemocyanine, KLH）[7]、卵清蛋白（ovalbumin, OVA）[8]。另一种蛋白疫苗是对细胞因子进行修饰而使之具有外源表位的疫苗，其最早由Dalum等（Nat Biotechnol，1999年）提出，即将外源Th细胞表位插入细胞因子的天然结构中，使细胞因子获得外源表位。APC可识别外源Th细胞表位并递呈给Th细胞，活化的Th细胞与B细胞相互作用，激活B细胞，产生抗细胞因子抗体（见图1）。

图1 2种抗细胞因子蛋白疫苗诱导产生抗细胞因子抗体的机制Figure 1 Mechanisms inducing anti-cytokine antibodies by 2 kinds of anti-cytokine protein vaccines

质粒DNA疫苗是另一类用于治疗AD的疫苗，它包含细胞因子序列和过度甲基化的免疫刺激序列如CpG。CpG会通过Toll样受体9（TLR9）通路刺激B细胞活化[9]，当细胞摄取质粒疫苗后，质粒中细胞因子序列会得到表达，同时被活化的B细胞识别，产生抗细胞因子抗体。

2 治疗各种自身免疫性疾病的抗细胞因子疫苗

抗细胞因子主动免疫疗法（anti-cytokine active immunotherapy, ACAI）的关键是获得高滴度的抗细胞因子抗体。机体产生的多克隆抗体不仅可直接阻断AD相关细胞因子的活性，还能与目标细胞因子结合形成免疫复合物，进而被机体清除，降低体内细胞因子水平。目前，ACAI研究发展迅速，针对不同AD而设计的各种抗细胞因子疫苗也陆续诞生。

2.1 治疗类风湿性关节炎的抗细胞因子疫苗

RA是最常见的自身免疫性风湿病，主要影响多种关节的的滑膜层。尽管其发病机制还不清楚，但已确认其发生过程中涉及3种关键的促炎症细胞因子：肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和IL-6[10]。

TNF-α的阻断对改善RA的显著效果已通过抗TNF-α单克隆抗体的被动免疫疗法得到证实。第1个ACAI疫苗于1999年由Dalum等（Nat Biotechnol，1999年）开发，该研究小组在跨膜型TNF-α（mTNF-α）不同位点引入外源Th细胞表位OVA（325–333）和HEL（81–96），构建了一系列经外源表位修饰的TNF-α疫苗。实验发现，其中TNF-α103和TNF-α106疫苗免疫小鼠，可产生高滴度的抗mTNF-α自身抗体；且胶原诱导型关节炎（CIA）小鼠接受TNF-α106疫苗免疫后，关节炎症状明显好转，关节炎评分下降1.5分，其存活率达85%，而未接受免疫的CIA小鼠存活率仅为20%。TNF-α-kinoid是KLH与人TNF-α（hTNF-α）连接形成的复合物，可诱导产生高滴度的抗hTNF-α抗体，其免疫后的抗血清稀释1 000倍仍能100%抑制TNF-α与受体的结合[11]。hTNF-α转基因小鼠在6～8周时会出现严重的关节炎，踝部关节损伤和滑膜炎的发病评分为2.0分，膝部关节损伤和滑膜炎的发病评分为1.5分，而其经TNF-α-kinoid的免疫接种后，可阻止关节炎的发生，2个部位的关节损伤评分都为0分[12-13]。甚至小鼠在关节炎发病后，再经TNF-αkinoid免疫治疗，也可一定程度地改善临床表征和病理组织学特征；但停药几周后，其症状又会随着TNF-α抗体滴度的下降而加重，而继续免疫治疗数周后，关节炎症状则伴随抗体滴度的升高而好转；而且，TNF-α-kinoid的免疫治疗并不会引起B细胞对TNF-α的记忆效应，小鼠接种TNF-α-kinoid后，再注射天然TNF-α，并不产生抗TNF-α的自身抗体[14]。现已证明，TNF-α-kinoid的免疫可导致T细胞的增殖、活化和分化[15]。N é ovacs公司宣称，TNF-α-kinoid用于RA病人的Ⅱ期临床试验已完成，结果表明，它能诱导产生高滴度抗体，且安全性良好；另外，TNF-α-kinoid用于克罗恩病（Crohn' s disease）的临床试验也正在进行中[14]。

IL-1β是参与炎症反应的另一重要细胞因子，主要引起RA的组织损伤。关节内注射IL-1β，可诱导滑膜层炎症、白细胞浸润和蛋白聚糖的消失[16]。有研究者利用计算机辅助药物设计，将IL-1β的受体结合区重复连接成环状和线型，并分别偶联KLH，得到一种重组多肽，且将其用于免疫小鼠。结果， ELISA实验和IL-1β生物活性检测显示，免疫小鼠体内产生了大量的抗天然IL-1β抗体，在免疫后第14 d，小鼠体内抗体滴度达1 ：370 000，而120 d后，抗体滴度仍高达1 ：210 000；更重要的是，在CIA小鼠模型中，环状疫苗可产生抗炎和缓解关节炎损伤的作用：模型组小鼠踝关节厚度增加了18%，而免疫组小鼠仅增加7%[17]。另外，IL-1β也可与VLP连接而制成疫苗，其用于动物，也可快速产生滴度达1 ：25 000的抗体，而且抗体的维持时间较长，12周后抗体滴度仍维持在1 ：10 000。细胞因子与VLP可通过生物素和链霉亲和素相连接，即将链霉亲和素与细胞因子重组形成融合蛋白，再与生物素化的VLP在室温反应，即可制得细胞因子-VLP复合物。实验证明，高度重复的抗原结构可刺激产生强烈的B细胞免疫应答，在VLP的衣壳上高度整齐排列的自身蛋白可诱导相应自身抗体的产生[18]。乳头状瘤病毒属VLP，呈二十面体结构，在不加佐剂的情况下，其低剂量就可激发强烈的免疫反应，这也是VLP应用于临床治疗的基础[19-20]。

IL-6在关节炎的发生发展中起关键作用，在RA病人的血清和滑膜液中都可检测到高水平的IL-6和可溶性IL-6受体，而且IL-6水平的高低与RA的严重程度呈正相关。利用抗IL-6单克隆抗体，可有效阻断IL-6，从而延缓RA的发展，而IL-6基因敲除小鼠对CIA有显著的抗性[21]。Galle等[21]设计了8个含2～6个突变氨基酸的IL-6类似物，其中一个IL-6类似物可刺激SJL、DBA/1、C3H/HeN等多个种属的小鼠产生抗IL-6抗体，抗体滴度范围在1 ：2 000到1 ：20 000之间。此外，实验发现，IL-6类似物可延缓CIA的发病时间达20 d[22]。

除了上述3种抗细胞因子疫苗外，人们还以其他细胞因子为靶点，相继开发出用于治疗风湿疾病的各类抗细胞因子疫苗，并在不同种属的动物模型上验证了其有效性（见表1）（Dalum等，Nat Biotechnol，1999年）。

表1 用于治疗风湿疾病的各类抗细胞因子疫苗及相关实验动物模型Table 1 Different kinds of anti-cytokine vaccinations for rheumatic diseases and related experimental animal models

续表1

2.2 治疗多发性硬化症的抗细胞因子疫苗

MS是中枢神经系统最常见的炎症性脱髓鞘疾病，其相应的动物疾病模型是实验性自身免疫脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）。MS和EAE都会造成循环系统的白细胞透过血脑屏障浸润至髓鞘，破坏神经传输，造成瘫痪[23]。EAE由活化的Th17细胞介导，Th17细胞可穿过血脑屏障，释放细胞因子，导致其他类型的免疫细胞浸润，这些细胞会呈现脱髓鞘作用[24]。目前，已有抗IL-17和抗TNF-α的疫苗被设计用于治疗EAE。IL-17有多种亚型存在，但仅有IL-17A和IL-17F炎症反应相关，由于IL-17A与IL-17受体的亲和力高于IL-17F，所以IL-17A被选用于构建疫苗。现构建的IL-17A疫苗有2种，一种是IL-17A偶联VLP疫苗，另一种是IL-17A偶联OVA疫苗。Rohn等[25]用C56BL/6小鼠诱导建造EAE模型，发病时间为诱导后第9 d，症状评分为2.4分，而造模前注射IL-17A-VLP疫苗的小鼠平均发病时间为17 d，症状评分为1.5分，且其中有2只小鼠在诱导后42 d内均未出现EAE症状。

白细胞在MS病患大脑的浸润依赖于趋化因子，因此对EAE小鼠实施抗趋化因子的主动免疫治疗也是有效的。为了阻断趋化因子——关键的促炎症因子MIP-1α， Youssef等（Autoimmun，1999年）给Lewis大鼠注射MIP-1α核酸疫苗，结果发现，该疫苗在预防性免疫2个月后，可使EAE发病率降低：在诱导EAE后第14 d，未经该疫苗免疫的10只小鼠全部发病，而免疫的10只小鼠中仅有2只发病。

2.3 治疗其他自身免疫性疾病的抗细胞因子疫苗

SLE是一种慢性全身性AD，其患者血清中可检测到干扰素-α（IFN-α）浓度升高，而缺失I型干扰素受体的小鼠具有一定的SLE抗性[26]。Zagury等[27]在体内实验中发现，IFN-α-KLH复合物不仅可诱导NZB/W小鼠产生高滴度抗IFN-α抗体，且在其免疫50 d后，致使50%小鼠蛋白尿降低至正常水平，其疗效与抗IFN-α单克隆抗体药物相当。与IL-1家族细胞因子相似，IL-18具有强烈的促IFN-γ释放活性，在SLE发生发展中也具有促炎症作用。MLR/Mp-Tnfrs6lpr小鼠是一种SLE模型小鼠，经IL-18质粒DNA疫苗免疫后，其淋巴结细胞增殖比未经免疫的模型小鼠降低50%，减缓了淋巴细胞浸润，并抑制了肾脏损伤；而且，未经免疫的模型小鼠在26周后的死亡率为90%，而免疫小鼠死亡率仅50%[28]。

动脉粥样硬化是一种由IL-12介导的AD，其病人和小鼠疾病模型体内都可检测到IL-12的异常升高。IL-12是由一个相对分子质量为35 000的轻链和一个相对分子质量为40 000的重链组成的异源二聚体。实验研究发现，IL-12p35与Th细胞表位多肽PADRE偶联而构建的疫苗免疫LDL-R–/–小鼠，可产生抗IL-12抗体，并致血清胆固醇下降68.5%，血管狭窄比例降低57.8%[29]。

抗细胞因子疫苗还可用于治疗心肌炎。在心肌炎易感人群中，病毒、细菌等感染会刺激机体产生IFN，并伴随抗心肌肌球蛋白自身抗体的产生，导致急性心肌炎。许多促炎症细胞因子，如IL-1、IL-6、TNF-α等，都参与心肌炎的发生。鉴于Th17在心肌炎发病过程中起重要作用，IL-17细胞因子疫苗正被开发用于预防心肌炎，并已通过动物实验模型证明了其有效性。如，用IL-17-VLP疫苗免疫心肌炎易感鼠，3周后即可产生滴度为1:10 000的抗IL-17抗体，心肌炎临床评分为1分，而未免疫小鼠的心肌炎临床评分为4分，证明IL-17-VLP可预防心肌炎的发生[30]。

糖尿病也是一种AD，IL-1β-VLP疫苗正被开发用于治疗糖尿病。研究发现，IL-1β会破坏胰岛细胞，从而减少胰岛素的分泌[31]。可见，IL-1β是2型糖尿病的关键致病因子。最近，Cytos生物技术公司已开始对IL-1β-VLP疫苗用于2型糖尿病进行Ⅱ期临床实验，选取70位2型糖尿病病人，其中34人每天服用IL-1β-VLP疫苗，其余病人服用安慰剂。结果，治疗13周后，IL-1β-VLP疫苗组受试者体内糖化血红蛋白水平降低了0.46个百分点，C肽水平升高，胰岛素原-胰岛素比例下降，且未出现严重不良反应[32]。

3 结语与展望

综上所述，抗细胞因子疫苗以AD相关细胞因子为靶点，通过主动免疫阻断致病细胞因子，可达到有效防治AD的目的。目前，已开发出多种抗细胞因子疫苗，它们对AD的治疗活性也已得到证实。然而，由于细胞因子在机体稳态中起重要作用，故抗细胞因子疫苗疗法的潜在风险也同时值得关注：首先是该疗法的中长期安全性问题，因为初期的实验研究已表明抗细胞因子疫苗诱导产生的抗细胞因子抗体在体内会持续存在，而其是否会对机体造成损伤，尚需更多的实验加以论证；其次，抗细胞因子疫苗可能因诱发T细胞介导的细胞免疫作用而导致异常的细胞毒性反应。所以，今后需要针对抗细胞因子疫苗的潜在风险，进一步开展对其安全性的考察与评价。不过，可以相信，随着临床实验的推进，大量的研究数据必将为抗细胞因子疫苗的活性和安全性提供新的支持，并促进此类疫苗产品尽快应用于临床，造福于民。

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Anti-cytokine Vaccines for the Treatment of Autoimmune Diseases

CHEN Chao, CAI Di, TIAN Hong, GAO Xiangdong
( School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Anti-cytokine vaccines are a kind of active immunotherapeutic vaccines capable of triggering a humoral immune response, which are designed and constructed against disease-related cytokines as a potential innovative strategy for the treatmet of autoimmune diseases. At present, there are mainly two types of anti-cytokine vaccines for research and development, one is protein vaccines with coupling carriers or foreign epitopes, and the other is plasmid DNA vaccines capable of expressing cytokine immunogen. These two types of vaccines have shown the therapeutic effects against a variety of autoimmune diseases in preclinical and clinical studies. Different types of anti-cytokine vaccines and their mechanisms of action were introduced. The research progress of anti-cytokine vaccines for a variety of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, etc. was reviewed.

cytokine; foreign epitopes; active immunotherapy; vaccine; autoimmune disease

R392; R593.2

A

1001-5094（2014）06-0426-06

接受日期：2014-04-23

*通讯作者：高向东，教授；

研究方向：生物制药；

Tel：025-83271543；E-mail：xiangdonggao_hotmail.com