皂苷类成分对血管内皮细胞功能的调节作用研究进展

孙敏慧，张媛媛，许少华，寇俊萍*，余伯阳

（1. 天然药物活性组分与药效国家重点实验室，江苏 南京211198；2. 中国药科大学中药复方研究室，江苏 南京211198）

·综述与专论·
REVIEW AND MONOGRAPH

皂苷类成分对血管内皮细胞功能的调节作用研究进展

孙敏慧1,2，张媛媛1,2，许少华1,2，寇俊萍1,2*，余伯阳1,2

（1. 天然药物活性组分与药效国家重点实验室，江苏 南京211198；2. 中国药科大学中药复方研究室，江苏 南京211198）

血管内皮细胞在维持血管生理稳态中发挥了重要的作用，其功能障碍是动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中、肿瘤等多种重大疾病发生发展的病理基础，调节血管内皮细胞功能是防治上述疾病的主要途径之一。大量研究表明，皂苷类成分可通过改善血管内皮功能达到治疗疾病的目的。综述了近年来报道的皂苷类成分调节血管内皮功能的研究进展，旨在为皂苷类成分作用机制的阐明和相关重大疾病的防治提供一定参考。

皂苷；血管内皮细胞；功能障碍；血管稳态

血管内皮细胞（vascular endothelial cell，VEC）是覆盖在血管腔内表面的连续单层扁平细胞，其最主要的功能是屏障作用，当血管内皮屏障功能受损时，血液中的脂质、单核细胞、吞噬细胞等易渗入血管壁，导致血管内皮脱落或活化，活化内皮细胞的黏附分子表达升高会继而促进白细胞向内皮的黏附和穿越，诱导血管内皮细胞炎症；而内皮细胞下的胶原组织暴露之后，会使血小板粘附、聚集导致血栓的形成[1]。同时，内皮细胞具有非常重要的内分泌功能，通过合成和分泌一氧化氮（NO）、前列环素（PGI）、内皮素-1（ET-1）、血栓素A2（TXA2）等各种活性物质，来控制血小板反应和血管张力，维持内环境的稳定。另一方面，内皮细胞的老化和凋亡与动脉粥样硬化（AS）的形成有着密切的联系，内皮细胞的异常增殖和迁移会形成畸变的新生血管，促进肿瘤的生长、转移和其他疾病的发生发展[2-3]。因此，血管内皮功能障碍，是诱导动脉粥样硬化、高血压、冠心病、脑卒中、肿瘤、糖尿病等多种重大疾病的共同病理机制之一[4]。

大量研究显示，皂苷类成分具有显著的血管内皮细胞保护作用，可从多环节多途径调节血管内皮功能的障碍。本文从血管内皮细胞调节的血管收缩和舒张功能、黏附分子表达、血管内皮细胞凋亡、增殖迁移与血管新生，以及凝血纤溶功能等方面，综述近年来报道的皂苷类成分调节血管内皮功能的研究进展，为皂苷类成分作用机制的阐明及相关重大疾病的防治提供一定参考。

1 皂苷对血管内皮细胞调节的血管收缩和舒张功能的作用

内皮依赖性血管舒张功能（EDVR）即内皮细胞在各种因素的作用下产生血管舒缩活性物质并借此来调节血管张力及血流量，是血管内皮细胞的重要功能之一。其中最主要的舒张因子为NO，收缩因子为内皮素-1（ET-1）。位于内皮细胞的舒张因子NO形成静脉和动脉的内衬，NO水平的升高能够改善动脉舒张功能，收缩因子ET-1则会损伤动脉的舒张功能。内皮型一氧化氮合酶（eNOS）是一种调节NO产生的酶，其丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基的磷酸化是调节酶活性的关键[5-6]。同时，PI3K/Akt、PKC、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），钙调素依赖的蛋白激酶Ⅱ（CaMK II）均可调节eNOS的表达[7]。血管的舒张功能可利用离体血管环实验检测，先制备离体的主动脉血管环然后加入氯化钾或去甲肾上腺素预收缩血管环，把加入氯化钾或去甲肾上腺素之后所引起的血管环的最大收缩幅度作为100%，再计算加入药物之后血管环的最大舒张百分比。

据报道，预先1 h给予人内皮细胞ECV304桔梗根部总皂苷（1～4 μg）或预先5～90 min给予ECV304细胞桔梗根部总皂苷（2 μg）后其NO产生量和磷酸化eNOS（p-eNOS）的表达水平均会呈时间和剂量依赖性的升高，将桔梗根部总皂苷与ECV304细胞孵育，前者可通过激活PI3K/Akt和p38 /MAPK通路同时活化AMPK和CaMK II，上调p-eNOS的表达水平，从而增加NO的产生量[8]。另外，薯蓣皂苷元（1，0.1、1和10 μmol·L-1）能够通过改善棕榈酸酯诱导的Akt和eNOS的磷酸化的下调来提高NO的含量，同时抑制ET-1的产生来调节内皮细胞功能的紊乱[9]。

高同型半胱氨酸血症是心血管疾病的一个危险因子，其发病与内皮的功能障碍有关。连续4周给大鼠灌胃给予蛋氨酸建立同型半胱氨酸诱导的内皮功能紊乱的模型后，其血浆中的NO的含量显著降低，而在制备模型前1周接受灌胃给予人参皂苷Rb1（2，1.2 g·kg-1·d-1）的大鼠，其血浆中的NO含量明显升高，受损的动脉环舒张功能明显改善；同时，体外应用人脐静脉内皮细胞（HUVEC）细胞模型研究证实，同型半胱氨酸造模前30 min给予Rb1（100～500 μmol·L-1）可浓度依赖性地活化PI3K/ Akt，抑制PKC通路，增加p-eNOS的表达水平和NO的合成[10]。内皮依赖性的血管舒张剂三七皂苷Ft1（3）在大鼠的肠系膜动脉中可以通过与糖皮质激素受体和雌激素受体β相结合激活PI3K/Akt和ERK1/2通路，活化eNOS，增加NO产量，达到血管舒张的功能[11]。另外，人参皂苷Rg3（4，60和300μg·L-1）能够明显抑制血管内皮生长因子（VEGF）诱导的内皮祖细胞中p-Akt和p-eNOS表达水平的降低[12]。

2 皂苷对血管内皮细胞中多种黏附分子表达的调节作用

血管内皮细胞可参与炎症过程的调节。当血管内皮细胞受到内外各种刺激因素如炎性因子、内毒素、变性低密度脂蛋白（LDL）等刺激时，其表面就表达各种黏附分子，如P-选择素、内皮细胞黏附分子（ICAM-1）、血管内皮黏附分子（VCAM-1）等，可导致内皮细胞黏附性升高，使内皮细胞与各种血细胞发生粘附，导致白细胞的血管外浸润、炎症发生、血栓形成、组织损伤。如血液中单核细胞和内皮细胞粘附继而迁移至内皮下分化为巨噬细胞，巨噬细胞通过A型清道夫受体吞噬大量的脂质，导致细胞内脂质堆积，形成泡沫细胞，加速动脉粥样硬化发生发展，干预内皮细胞黏附分子表达是防治动脉粥样硬化的重要途径之一[13-14]。

Wang等[15]研究了三七总皂苷以及其中所包含的原人参二醇类型总皂苷（其苷元结构式为5）和原人参三醇类型总皂苷（其苷元结构式为6）对体内外内皮细胞炎症反应的影响。结果显示，三七总皂苷（300 mg·L-1）、原人参二醇总皂苷（50 mg·L-1）和原人参三醇总皂苷（100 mg·L-1）对TNF-α诱导的内皮细胞对单核细胞的黏附的抑制率分别为24.6%、41.9%和32.8%，提示3种皂苷对炎症反应的抑制作用大小为原人参二醇总皂苷＞原人参三醇总皂苷＞三七总皂苷。RT-PCR 和Western blot检测结果显示，原人参二醇总皂苷对TNF-α诱导的内皮细胞和高胆固醇饮食造模大鼠胸主动脉ICAM-1和VCAM-1表达的抑制作用亦是最强的。据报道，人参皂苷Rg3能够下调TNF-α和白介素-1（IL-1）的表达水平，同时抑制NF-κB的活化，下调TNF-α诱导的内皮细胞ICAM-1和VCAM-1蛋白及其mRNA的表达，发挥抗炎和抗动脉粥样硬化作用[16]。人参皂苷Rg2（7，1～50 μmol·L-1）能够显著改善脂多糖（LPS）诱导的HUVEC中IκB表达的降低，下调ICAM-1和VCAM-1的表达水平，抑制单核细胞向内皮细胞的黏附[17]。桔梗皂苷D（8，0.01、0.15和0.25 g·L-1）能够有效地抑制氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）诱导的内皮细胞ICAM-1和VCAM-1的mRNA表达的上调，降低单核细胞向内皮细胞的黏附[18]。笔者所在课题组前期研究也证实，薯蓣皂苷元（1和3 mg·kg-1）灌胃给药1次，可明显抑制酵母多糖诱导的腹膜炎小鼠白细胞的迁移，体外加药（0.01和0.1 μmol·L-1）可通过抑制p65的入核，来下调ICAM-1蛋白及其mRNA的表达水平，从而抑制人早幼粒白血病细胞（HL-60）向人脐静脉内皮细胞ECV304的黏附[19]。短葶山麦冬皂苷DT-13（9，0.01、 0.1和1 μmol·L-1）可剂量依赖性地抑制HL-60向由TNF-α或佛波酯（PMA）刺激的ECV304细胞的黏附[20]，鲁斯可皂苷元（10）则主要是通过抑制NF-κB通路（而非MAPK和Akt通路）的激活来抑制TNF-α诱导的原代培养的HUVEC中ICAM-1的表达，进而发挥抗炎活性[21]。

3 皂苷对血管内皮细胞老化凋亡的抑制作用

从广义上来讲，心血管疾病是一种老化的疾病，一些老化原因导致的内皮功能障碍会增加患心血管疾病的风险。与衰老相关的内皮功能的失调，部分是由于时间推移积累产生的破坏，这种伤害的一个主要来源就是氧化应激。衰老引起的内皮细胞功能的紊乱主要与内皮祖细胞数量和功能活性的降低有关，这可能会阻碍内皮的修复和再生[22]。

活性氧（ROS）在氧化应激条件下能够调节细胞的增殖、促使生长停滞、凋亡和死亡从而直接或间接地影响细胞生存和死亡信号通路之间的平衡。过氧化氢可以转化成ROS，被认为是细胞氧中毒的关键物质[23]。脂质的过氧化和生物膜中不饱和脂肪酸的过氧化均会引起细胞的损伤[24-25]。皂苷类成分能够调节机体的氧化反应，使机体达到自身的氧化平衡，改善由此引发血管内皮细胞的损伤并对内皮细胞进行修复，进而达到治疗疾病的作用。

研究显示，过氧化氢刺激HUVEC 12 h可显著诱导内皮细胞的损伤，使内皮细胞的乳酸脱氢酶（LDH）的漏出量和脂质过氧化作用的终产物丙二醛（MDA）的含量显著增加，降低自由基的清除剂谷胱甘肽（GSH）的含量。三萜皂苷类成分羟基积雪草苷（11，10、30和100 μmol·L-1）能够降低过氧化氢诱导的LDH的漏出量和MDA含量，同时升高GSH的含量。另外，羟基积雪草苷（100μmol·L-1）可以通过抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）的活化和保护线粒体膜来发挥其抗细胞凋亡的作用[23]。内皮细胞的衰老与内皮细胞功能的紊乱和动脉粥样硬化的形成有着密切的联系。Rb1可以通过下调衰老相关的β-半乳糖苷酶的活性和维持细胞的生长来保护内皮细胞免受氧化应激诱导的细胞衰老；同时可升高细胞内的超氧化物歧化酶（SOD）的活性，降低MDA的含量，抑制ROS的产生，发挥其抗氧化作用[26]。预先24 h给予HUVEC原人参三醇（12，10 μmol·L-1）能缓解过氧化氢诱导的HUVEC的DNA损伤，活化DNA修复酶PARP-1，降低细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶（NAD+）含量。同时上调ATP/ADP和GSH/GSSG，表明原人参三醇可以调节内皮细胞的氧化应激反应，抑制细胞死亡[27]。另外，薯蓣皂苷元（50 μmol·L-1）可以降低过氧化氢诱导HUVEC中产生ROS和GSH的含量，恢复细胞内线粒体膜电位，抑制内皮细胞免受氧化应激诱导的细胞凋亡[28]。

据报道，高糖环境引起了ROS合成的增加，从而增强了氧化应激反应导致糖基化终产物的沉积，引起血管的损伤[29]。研究显示，西洋参茎叶总皂苷对高糖诱导的HUVEC氧化损伤具有保护作用，可通过上调Akt和GSK-3β的磷酸化水平增加内皮细胞的活力，同时减少MDA含量，升高SOD的活性，从而减弱其氧化应激损伤[30]。另外，知母皂苷B-II（13）能降低HUVEC中乳酸脱氢酶的释放和Caspase-3的活性，阻断高糖诱导的内皮细胞的凋亡[31]。

4 皂苷对血管内皮细胞增殖和血管新生的作用

研究表明，血管内皮细胞过度增殖能够明显促进血管平滑肌细胞增殖迁移，而平滑肌细胞增殖，则会引起血管内膜增厚，影响氧的弥散，阻碍动脉壁的代谢，使脂质的清除发生障碍，脂质沉积，形成动脉粥样硬化斑块[32-33]。同时，血管新生在肿瘤的发展过程中也起着至关重要的作用。小的实体瘤在初始阶段并没有血管化，新血管的形成能够促进肿瘤的增生，这标志着开始不受控制的肿瘤的形成[34]。干预血管新生也是防治动脉粥样硬化和肿瘤的治疗策略之一。

研究人员通过计算每个斑马鱼胚胎节间血管（ISV）减少的数量，观察了重楼皂苷D（14）对血管新生的抑制作用。结果显示，加入重楼皂苷D之后能明显抑制斑马鱼胚胎ISV的形成。进一步观察发现其可能是通过抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和微血管的形成从而抑制血管新生[34]。研究发现，短葶山麦冬皂苷DT-13（0.01、0.1和1 μmol·L-1）可以抑制常氧、缺氧条件下VEGF诱导的内皮细胞的迁移和血管的形成，蛋白免疫印迹实验结果表明，其机制可能为抑制缺氧诱导的缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、p-ERK和p-Akt的表达水平上调[35]。Arai等[36]把HUVEC与二倍体成纤维细胞共培养，同时给予VEGF刺激11 d，发现细胞间形成了紧密的管状网络，远志皂苷B（15，0.001～1 μmol·L-1）可以剂量依赖性地抑制这种管状网络的形成；继而利用小鼠基质胶栓实验，检测了远志皂苷B的体内抗血管形成作用，将含有碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的基质皮下注射到小鼠体内，bFGF可以诱导新血管的形成和血红细胞在胶栓中的聚集，而远志皂苷B（1.0和2.5 mg·kg-1）能明显抑制bFGF诱导的血管新生，抑制率分别为50%和60%。皂荚皂苷B（16）也可以通过调节ERK和PI3K/AKT信号通路抑制基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和黏着斑激酶（FAK）的激活，从而改善bFGF诱导的内皮细胞的迁移[37]。另外，体内的鸡尿囊绒膜（CAM）新生血管形成模型和体外内皮细胞管状结构和血管形成的数量的实验结果显示，霞草苷Ⅱ（17）是一种非常有潜力的血管生成抑制剂[38]。白头翁皂苷D（18）能够抑制肝细胞生长因子诱导的HUVEC管状网络的形成和大鼠主动脉环微血管的萌芽，小鼠基质胶栓实验发现其也可以抑制新血管的形成。在肿瘤组织中，白头翁皂苷D通过抑制肝细胞生长因子受体（c-Met）信号通路抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成，同时诱导细胞凋亡[39]。

5 皂苷对血管内皮凝血纤溶功能的作用

当血管内皮细胞功能受损时，其凝血与抗凝血、纤溶与抗纤溶的平衡会失调。凝血系统激活、纤溶系统失活及血小板粘附聚集是血栓形成的重要环节。组织型纤溶酶原激活物（tPA）可以激活纤溶酶原使其成为纤溶酶，纤溶酶可使纤维蛋白发生降解，而纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）可以与tPA迅速地结合成为复合物，导致tPA不可逆地失活，从而使纤溶功能被抑制[40]。在正常的生理条件下，血管内皮细胞微量或几乎不表达组织因子（tissue factor，TF），但当血管内皮功能障碍时，TF的表达水平上升，并可以快速启动外源性的凝血途径，在病理性血栓形成的过程中外源性的凝血途径发挥了关键的作用。

Tian等[41]研究了短葶山麦冬皂苷DT-13的抗血栓作用，发现下腔静脉结扎手术造模前1 h注射DT-13（1.4 mg·kg-1）能够明显抑制大鼠静脉血栓的形成，降低大鼠血管组织白介素-6（IL-6）和TF的mRNA表达水平。研究发现，薯蓣皂苷元够显著延长下腔静脉结扎大鼠血栓模型和小鼠肺血栓模型的血浆活化部分凝血活酶时间（aPTT）和凝血酶原时间（PT），表明薯蓣皂苷元可以同时抑制内源性和外源性的凝血途径。另外，薯蓣皂苷元可通过降低棕榈酸酯诱导的HUVEC中PAI-1分泌量的增加，下调PAI-1/tPAI，从而改善凝血和纤溶系统活性[9,42]。黄芪甲苷（19）抑制LPS诱导的大鼠心肌微血管内皮细胞中PAI-1的产生，其机制与抑制MAPK和NF-κB通路的活化有关[43]。高丽参皂苷部位虽有较好的抗血小板聚集的活性，但抗凝血的活性较弱[44]。

6 总结与展望

内皮细胞功能障碍是一个复杂的病理过程，上述研究表明皂苷类成分可通过多途径多环节来发挥对血管内皮细胞功能障碍的调节作用。其中应用最多的皂苷主要来源于人参、薯蓣、麦冬、三七等传统中药，通过调节血管内皮细胞依赖的血管收缩和舒张功能、黏附分子表达、血管内皮细胞凋亡、增殖迁移与血管新生和凝血纤溶功能等方面来改善内皮功能的紊乱。皂苷类成分主要激活PI3K/AKT通路，上调p-eNOS的表达，增加NO含量来实现对血管收缩和舒张功能的调节；其下调黏附分子表达的作用，则主要由于抑制了NF-κB通路的活化。通过下调LDH的漏出量、MDA、ROS和GSH含量以及β-半乳糖苷酶的活性或升高SOD和GSH的含量，抑制Caspase-3的活性，皂苷类成分发挥了保护内皮细胞免受氧化应激诱导的细胞凋亡的作用。皂苷类成分也可以下调p-ERK和p-Akt的表达水平，从而产生体外抑制细胞间管状网络的形成，体内抑制血管新生的作用。此外，其亦可通过降低PAI-1/ tPAI和下调TF的表达水平，发挥改善凝血和纤溶系统活性（见表1）。由此可见，皂苷类成分对血管内皮功能的改善具有重要研究价值。

表1 皂苷类成分对血管内皮功能的调节作用Table 1 A summary of regulating effects of saponins on vascular endothelial function

续表1

目前临床上已有将皂苷单体成分直接应用于治疗心血管系统疾病和肿瘤的报道，例如，以人参皂苷Rg3为主要成分的参一胶囊目前作为化疗的辅助药物，用于肿瘤术后防止复发和转移，特别是在肝癌治疗方面，具有抗人肝癌细胞侵袭和转移的作用[45]。临床上使用较多的为含总皂苷成分的制剂，如以黄山药总皂苷为主要成分的地奥心血康，可通过改善心绞痛患者心肌缺血和调节心肌内皮功能发挥治疗稳定型心绞痛血瘀阻型冠心病[46]。血塞通主要成分为三七总皂苷，临床研究发现，不稳定型心绞痛患者经血塞通软胶囊治疗后，其症状较未使用血塞通的患者有明显改善，心电图也较治疗前明显好转，提示血塞通可改善心肌缺血状态[47]。心脑舒通主要的有效成分为蒺藜总皂苷，临床研究发现，心脑舒通能提高冠心病患者有效血容量（BV）、每搏输出量（SV）、心搏指数（SI）、心输出量（CO）、心脏指数（CI），降低总外周阻力（TPR），提高左心有效泵力（VPe），从而改善心功能[48]。薯蓣皂苷片对高脂血症、冠心病和动脉粥样硬化性心脏病都有较好的疗效[49-51]。上述皂苷类中药的临床疗效与其调节血管内皮功能密切相关。

综上所述，中药皂苷类成分调节血管内皮功能方面已取得显著进展，但仍缺乏在微观细胞分子机制水平上的深入研究，缺乏有关成分特异性靶点的确证；其次，中药的成分复杂，目前的研究多集中在某一个有效成分对血管内皮功能的调节作用，缺少对中药多种成分间相互作用的阐述，没有全面揭示中药作用的整体性，因此，皂苷类对血管内皮功能性障碍疾病作用的相关研究，仍有待不断深入。

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Vascular endothelial cells play an important role in maintaining vascular homeostasis. Endothelial dysfunction leads to pathophysiological process of various diseases such as atherosclerosis, coronary heart disease, stroke and cancer. Improving vascular endothelial cell function is one of the strategies for preventing and treating these diseases. Numerous studies have shown that saponins can exert therapeutic effects by improving vascular endothelial function.The recent research progresses in regulatory effects of saponins on the function of vascular endothelial cells have been reviewed in this paper, so as to provide references for elucidation of action mechanisms of saponins and prevention of the related serious disease.

saponin; vascular endothelial cell; dysfunction; vascular homeostasis

R285

A

1001-5094（2014）06-0409-10

接受日期：2014-04-09

项目资助：国家自然科学基金项目（No.81274131）；第52期中国博士后基金（No.2012M521150）

*通讯作者：寇俊萍，教授；

研究方向：中药（复方）药效物质基础与作用机制研究；

Tel：025-86185158；E-mail：junpingkou@cpu.edu.com

Research Progress in Regulatory Effects of Saponins on the Function of Vascular Endothelial Cells

SUN Minhui1,2, ZHANG Yuanyuan1,2, XU Shaohua1,2, KOU Junping1,2, YU Boyang1,2

( 1. State Key Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China;2. Department of Complex Recipe of Traditional Chinese Medicine, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China)