药品再注册中存在的问题分析

李莉，旷吉琳，朱丽萍，高天

·药事管理·

药品再注册中存在的问题分析

李莉1，旷吉琳1，朱丽萍1，高天2

目的：促进再注册工作的顺利进行，同时继续完善再注册工作，以更好的发挥其在药品监管中的作用。方法：通过学习国家食品药品监督管理局发布的相关法律法规及相关文献资料，对四川省2013年上半年化学药品再注册审批过程中存在的问题进行归纳和分析。结果：再注册工作需要监管部门及企业相关人员等多方的协同合作。

药品再注册；存在的问题；

《药品注册管理办法》规定，药品批准文号有效期为5年，有效期届满，需要继续生产的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。再注册工作开展过程中，可借鉴的资料一般以间接依据为主，即为企业提供的与该品种相关的批准证明文件、生产销售情况、临床使用情况及不良反应情况、处方工艺及药品标准等申报资料，所以药监部门工作人员对申报资料的审查就显得尤为重要。再注册申报资料的审查，严格按照《药品注册管理办法》及《药品再注册工作方案》的要求，结合《药品再注册审查要点》进行，目的在于淘汰不具备生产条件、质量不能保证、安全风险高等有安全隐患的品种[1,2]。在化学药品再注册审批过程中存在着一些问题，通过对这类问题的归纳和分析，能够完善再注册工作，使其更好的发挥其在药品监管过程中的作用。

1 资料与方法

1.1 资料

2013年2月至2013年7月四川省化学药品再注册品种资料。

1.2 方法

分析、总结审批过程中出现的问题，将出现的问题进行分类，选择出现频次较多及存在安全隐患的问题进行分析和讨论。

2 结果

2013年2月至2013年7月化学药品再注册审批过程中存在的问题见表1。

表1 相关问题及其出现次数

3 讨论

在资料审核过程中，出现频次较多的问题类型往往是因为现有法律法规不明确或企业相关人员专业认知不足。而有些问题虽然出现频次较少，但由于监管部门责任划分不明，有可能存在安全隐患，所以也提出来进行分析。以下是对具体问题进行的讨论。

3.1 关于再注册批件主送单位的问题

3.1.1 再注册工作中常见情况 关于再注册批件主送单位的问题，一是新药证书涉及到两家企业，药品注册批件主送为两家企业，生产企业只有一家；二是新药证书为生产企业与研发单位共同申报注册，药品注册批件主送单位为该生产企业与研发单位两家企业。以上两种情况在生产企业申请再注册时，不能提供与药品注册批件上另一家企业之间关于知识产权及药品销售权等的相关转让合同或转让证明，所以在有这种情况的品种申请再注册时往往在再注册申请表中只填写了一家企业，也就是说在再注册批件上主送单位仅一家企业。

3.1.2 情况分析 相关的填写说明中提及了企业在申报药品注册时,申请表可以填入机构1-5。机构1是指具备本品生产条件，申请生产本品的药品生产企业, 机构2、3、4、5（除生产企业外，对于同时有申请新药证书的机构、国外包装厂等的，应填写机构2-5。详见填表说明。），对于新药申请，必须填写申请新药证书的机构[3]，但是在再注册申请表中只能填入机构1。所以，我们针对这种情况展开分析。

关于再注册批件主送单位的问题，我们应当考虑，如生产企业在申请再注册后，再注册批件为本企业独有，这样是否会损害药品批准文号共同持有者的利益。具体说来，有几个关键的问题：其一，新药申请通过后，国家食品药品监督管理局核发新药证书及药品批准文号，药品批准文号有限期为5年，到期后申请再注册，到获得药品再注册批件后，是否意味着药品再注册批件与原药品注册批件具有同等效益，如不是，说明原药品注册批件还具有证明意义，所以此问题便无意义；其二，药品批准文号所有者依据是新药证书还是注册批件，事实上新药证书与药品注册批件的持有者也有不一致的情况；其三，药品再注册是否仅是针对生产企业的再评估，药品批准文号持有的凭证仍为原药品注册批件，直至相关企业间产生变更协议，药品批准文号持有的凭证转变为原注册批件及企业间的变更协议共同证明。

3.2 关于注射剂灭菌工艺验证资料的问题

注射剂在申请再注册时，需要提交灭菌工艺验证。而注射剂按工艺大致可分为最终灭菌工艺生产及无菌工艺生产两类。如粉针剂等由于主要成分热不稳定等多种原因，不宜采用最终灭菌，一般都采用无菌工艺生产。无菌工艺生产虽然与最终灭菌的工艺不同，但同样需要提供灭菌工艺验证资料，在实际工作中，有很多企业在申请无菌工艺生产的品种的再注册时，认为无菌工艺生产的品种无灭菌工艺，不用提供灭菌工艺验证相关资料，这说明这类企业的相关工作人员专业知识欠缺。

采用无菌生产工艺的小容量注射剂和冻干粉针剂的工艺验证包括设备验证、环境监测、培养基灌装验证、除菌过滤系统适应性验证；无菌分装粉针剂的工艺验证主要为培养基灌装验证试验。在申请再注册时，需准备以上资料[4]。

3.3 省、市局抽样不合格的品种

3.3.1 情况说明 依据《药品注册管理办法》相关规定，企业在申请再注册时，应提供五年内生产、销售、抽验情况总结，对产品不合格情况应当作出说明。

在这项工作中，出现不合格情况大部分为产品检查项目的某个或某几个检查项不合格，其中也有因为样品保存不当或小概率事件的发生而影响该产品某次抽样的结果，例如注射剂的澄明度这一项，就很容易因为样品保存不当而使检验结果为不合格。这时抽验单位会出具一份产品不合格的检验报告。

当发现并改正了某些致使结果改变的因素后，再对上述情况的品种进行抽样，由于产品本身质量确实不存在相应的问题，所以检验结果为合格。这时抽验单位还应出具相应的情况说明或证明。

3.3.2 分析 目前，企业信用行为还没有普遍发生，而上述问题的发生很有可能是企业为了单方面的经济利益的欺骗行为。

这种欺骗行为的发生有两个比较重要的因素。首先，如果产品抽样不合格，会直接影响到企业的经济利益，在利益的驱使下，企业有可能会利用不法手段“挽回”利益。第二，就是出具证明的监管部门责任划分的问题。再次抽验合格后，出具的证明上，无直接的负责人，当不合格产品流向市场，日后出现安全问题，就不容易追究责任，因此，存在较大的安全隐患。

3.4 原药品注册批件要求在恢复生产前进行现场核查和首批检验

原药品注册批件要求在恢复生产前进行现场核查和首批检验，现场核查通过及首批检验合格后才能恢复生产。生产企业在申请再注册时，如药品已恢复生产，就应提供由省局完成现场核查和首批检验工作后出具的“通知书”，证明恢复生产前现场核查通过及首批检验合格均合格，该品种才能进行再注册。

出现无此证明的情况，通常原因主要有以下几个。第一，因为企业相关工作人员对药品注册程序不了解；第二，是企业职工流动性大，且没有做好工作交接，导致重要文件丢失；第三，药品注册人员应具有基本的业务能力，当前无相关的专业培训，只能靠企业自己培养，以致出现较多问题。

本文通过申报资料审查过程中遇到的问题结合药品再注册相关法律法规及相关文献资料进行分析探讨。再注册资料审核过程中的资料一般以间接依据为主，即企业提供的包括产品的批准证明文件、标准、处方及工艺、不良反应、生产情况等申报资料，那么就要靠药监部门人员的审核来把关[5]。同时，企业相关工作人员的专业素质水平和监管部门的责任划分问题，都会对再注册工作有直接的影响。所以再注册工作需要多方面的协同合作。

[1] 国家食品药品监督管理局.关于做好药品再注册审查审批工作的通知(国食药监注[2009]387号)[S].2009.

[2] 国家食品药品监督管理局.药品注册管理办法(国家食品药品监督管理局令28号)[S].2007.

[3] 国家食品药品监督管理局.关于对药品注册申请表以及填表说明征求意见的通知.(食药监注函152号)[S].2007.

[4] 李铮,田晓娟,周宏,等.化药及生化药注射剂再注册审查要求与注意事项[J].首都医药,2011,01(下)4-5.

[5] 刘金霞.药品再注册技术审评要点分析及思考[J].中国药物警戒,2012,9(7):418.

（责任编辑：蒋淼）

Analysis of the problems existed in drug re-registration

LI Li1, KUANG Ji-lin1, ZHU Li-ping1, GAO Tian2//(1.Chengdu university of Traditional Chinese Medicine, Chengdu Sichuan 610041, 2. Affliated Hospital of Chengdu university of Traditional Chinese Medicin , Chengdu Sichuan 610041)

Objective:To promote the re-registration of drugs successfully, and continue to improve it for better development of its function in drug administration.Method:The existed problems in re-registration of chemical drugs in the frst half of 2013 were summarized and analyzed with the guidance of the China Food and Drug Administration issued relevant laws and regulations and the relevant literature.Result:Re-registration of drugs need the efforts from registration commissioner and drug regulatory department.

Drug re-registration; problems

R 951

A

1674-926X(2014)04-011-03

1.成都中医药大学，四川 成都 610075 ；2.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610072

李莉（1989-），女，硕士研究生，主要从事中药理论与应用研究Tel:18200338986 Email:304709021@qq.com

高天(1963-)，女，主任药师，主要从事中药安全性研究Tel:18980769037 Email:tiangao@hotmail.com

2013-10-22