中药缓控释给药系统研究进展

赵春宝，李志雄，江蔚新

(1. 哈尔滨商业大学 药学院，黑龙江 哈尔滨 150076；2.大庆油田总医院 药剂科，黑龙江大庆 163001；3.中国科学院上海药物研究所，上海 201203)



中药缓控释给药系统研究进展

赵春宝1,2,3，李志雄3，江蔚新1*

(1. 哈尔滨商业大学 药学院，黑龙江 哈尔滨 150076；2.大庆油田总医院 药剂科，黑龙江大庆 163001；3.中国科学院上海药物研究所，上海 201203)

近年来中药缓控释给药系统成为中药给药系统研究的热点。从该给药系统类型、体外释放评价方法、体内释放评价方法、体内体外相关性评价方法等方面，对近年国内外口服中药缓控释给药系统的研究成果进行综述，以期为口服中药缓控释制剂系统的深入研究提供参考。

中药；口服；缓控释给药系统；研究进展

缓控释给药系统通过使用恰当的制剂技术与适宜的缓控释辅料联合控制药物释放，获得平稳的血药浓度和较长的药效时间以达到用药的安全性和有效性。缓控释给药系统可减少制剂的服药次数，相应地提高了患者依从性。现代中药制剂的缓释理论源于传统中药丸剂与膏药，随着新材料的相继出现与新技术的开发利用，逐渐推动了中药缓控释制剂的发展。其中中药缓控释制剂的性能评价始终是中药制剂领域的研究难点，从给药系统的类型、体外释放评价方法、体内释放评价方法、体内体外相关性评价方法等方面，对近年国内外口服中药缓控释给药系统的研究成果进行综述，以期为口服中药缓控释制剂系统的深入研究提供参考。

1 缓控释给药系统类型

按释药原理，口服中药缓控释给药系统可分为膜控型、骨架型、胃滞留型、渗透泵型等，其中以膜控型和骨架型最为常见。采用恰当的制剂技术与工艺及适宜的辅料配比结合可制得口服中药缓控释剂型。

1.1 膜控型

该型缓控释制剂是根据药物成分理化性质的不同，采用不同的缓释材料对释药单元进行包衣，实现制剂各成分的缓释。孙敏等[1]以溶解混有阻滞剂乙基纤维素、致孔剂聚乙二醇(4000)和适量增塑剂的75%乙醇液作为缓释包衣材料，研制灯盏花素缓释微丸；经体外释药过程考察，结果表明：缓控释模型经拟合为Higuchi方程，且12h累计释放度大于90%，显示良好的缓释效果。王锦旋等[2]将溶解混有阻滞剂乙基纤维素、致孔剂聚乙二醇(400)和适量增塑剂的75%乙醇液作为山楂叶总黄酮自微乳固化滴丸的缓释包衣材料，结果显示：体外释放过程经拟合为Higuichi方程和一级方程，且符合12h缓控释制剂设计，生物利用度比速释滴丸提高了2.47倍。

1.2 骨架型

该型缓控释制剂的骨架结构主要有亲水性、不溶性和溶蚀性三类。郭迎新等[3]以高黏度的HPMC(K4M)与低黏度的K100M作为混合亲水凝胶骨架材料制备银杏黄酮凝胶骨架片，体外释药呈一级释药特征，缓释效果良好，且其中3种苷元成分能够达到同步释放。刘文等[4]以不溶性骨架材料EC制备天麻钩藤饮控释胶囊剂型，释药累积12h，符合零级动力学特征。Lu等[5]以脂溶性骨架材料单硬脂酸甘油酯，经熔融法制备溶蚀性水飞蓟素固体分散体，其中5种活性成分在不同pH环境可达到同步缓释。亲水性凝胶型及不溶型骨架制剂的主要释药机制为被动扩散，其释药速率不仅受骨架控制，还受限于药物成分的理化性质; 而以溶蚀为主要机制的溶蚀性骨架，释药速率主要依赖辅料性质，相比之下理化性质的差异影响较小，为多组分中药的同步缓释创造了条件。黄平等[6]混合HPMC、EC、Eudragit L-100三种辅料制备混合骨架型的山楂总黄酮缓释片，体外释放过程经拟合为Weibull方程，药动学数据显示其tmax和MRT较普通片明显延长。

1.3 胃滞留型

该型缓控释制剂采用生物黏附、漂浮等方式可延长药物的胃内滞留时间，增强药物的吸收作用，尤适于胃部疾病。其中以胃漂浮类型居多，相应采用低密度材料或亲水凝胶在胃内吸水形成凝胶或产气的方法降低制剂比重，制剂可漂浮于胃液。王焱等[7]以助漂剂十六醇-微晶纤维素(7∶3)，骨架材料HPMC-K15M制备龙胆总苷胃漂浮微丸：该制剂在胃内可漂浮达12h以上，具有良好的漂浮性；体外累积释放度数据与Ritger-Peppas模型有较高拟合度，12h累积释放程度较高，显示其具有良好的缓释性能。向大雄等[8]采用生物黏附材料Carbopol制备葛根总黄酮生物黏附性缓释片，药动学数据显示：相比普通片剂，达峰时间由2.2h增至4.0h，体内滞留时间的延长可将药物的生物利用度提高至1.5倍，缓释效果比较明显。

1.4 渗透泵型

该型缓控释制剂是指水分通过片芯半透膜渗入形成的饱和药物溶液制剂，药物成分经膜内外产生的渗透压差作用通过半透膜细孔释放出来。孔艳[9]采用固体分散技术，将满山红总黄酮制成微孔渗透泵控释片，累积释放度实验显示12h累积释放曲线与零级模型拟合度较好。游本刚等[10]经珍珠菜的提取物优化制备渗透泵控释片, 12h释药曲线与零级方程拟合度良好, 呈零级释药特征。

1.5 其他类型

微丸、微囊、脂质体、纳米粒等新载体缓释性能良好，已进入中药缓控释制剂领域研究，但目前仅限应用于中药单体成分缓控释制剂的制备。

缓控释制剂各类型中，膜控型制剂在缓控释的同时通过控制衣膜的性质和厚度，可实现中药多组分的同步释放；骨架型制剂工艺简单，重现性良好，适于工业生产；胃滞留技术因延长药物的胃内滞留，增加了药效持续时间，可提高药物的生物利用度，尤适于胃肠系统疾病；渗透泵型制剂释药不受胃肠系统蠕动及环境pH等因素的影响，具零级释放特征，体内外相关性好，但药物成分理化性质的差异导致各成分膜内外渗透压差不同，以致于各成分释放不同步且部分释放不彻底；新型载药材料可达到提高生物利用度及靶向治疗等目的，但载药量低，重现性差，质量控制与评价等方面仍有不足。

相对化学药品和中药单体成分，多组分中药的理化性质各异，缓控释辅料的筛选及处方设计尤为重要。若以增加缓控释辅料获得缓控释效果，势必降低载药量，相应地增大用药剂量，无疑违反了提高患者依从性的初衷。因此，为了实现中药缓控释制剂的缓控释与低用药剂量的双重目的，新辅料与新工艺仍需进一步研究与完善。

2 中药缓控释给药系统的释放评价

2.1 体外释放评价

2.1.1 单一组分体外释放评价 单味药材提取物制备的缓控释制剂的体外释放评价常以某种活性成分的体外累积释放量为指标。何燕等[11]制备的灯盏花素骨架缓释片，以主要活性成分灯盏花乙素的累积释放度为缓释性能指标。

2.1.2 多组分体外释放评价 相对单一组分的指标评价，以多成分为指标的体外释放评价方法更适合多组分中药制剂。冯亮等[12]选用三七总皂苷缓释片中的三种人参皂苷为体外释放度考察指标，并由两者间相似因子f2值判断其释药的同步性。廖正根等[13]制备的桂枝茯苓双层缓释片具有水溶层与难溶层，体外释放评价以难溶层的芍药苷、苦杏仁苷和水溶层丹皮酚为指标，考察体外释放同步缓释效果。

2.1.3 体外释放整体性评价 中药疗效是药剂多组分的整体作用，因此中药缓控释制剂体外释放的特征评价指标应具有整体性。张继稳等[14-15]将中药物质组分作为中药释放动力学的研究对象，根据制剂中所有物质完全释放的标准图谱，递推优化可获得释放介质中化合物组分的含量，可建立多组分释放/溶出的评价方法。岳鹏飞等[16]在物质粗糙集理论基础上提出中药复方缓释制剂“总量”释放评价模式，依据释放过程 “物质粗糙集”的 “物质总量”变化评价，整体评价中药制剂多组分的释放行为。

2.2 体内释放评价

体内释放评价是指制剂在动物或人体的体内释放验证行为, 并进行体内外数据相关性考察, 以评价体外试验方法的可靠性；同时根据体内试验进行体内动力学研究，获取动力学参数，为临床用药提供可靠依据[17]。口服中药缓控释给药系统常用体内评价方法包括药物浓度法和药理效应法。

2.2.1 药物浓度法 药物浓度法以若干药效成分为指标，测定其血液浓度或组织浓度，根据药时曲线获得药动学参数，对比普通制剂以评价其缓释性能。该法目前主要应用于中药提取单体制剂的体内评价。吴志敏等[18]以实验作为实验对象，采用HPLC测定石杉碱甲缓释片给药前后体内血药浓度变化，以非隔室模型获取药动参数，与参比制剂相比：受试制剂的半衰期由4.71h延长至11.01h，达峰时间由3h延长至9.33h，证实其缓释效果明显。

2.2.2 药理效应法 中药药理作用具有多样性，采用的药效学指标不同会导致药动学参数的差异，因此中药制剂体内评价的关键为药效指标选择。徐国良等[19]以大鼠给药不同时间点血清对缺氧/复氧损伤心肌细胞的促增值作用为指标，考察复方丹参缓释片的体内药效，结果显示：相比普通片剂，复方丹参缓释片的半衰期延长2.69倍，达峰时间推迟至0.76倍，证明选择的药效指标适于评价该制剂的体内缓释特征。

2.3 体内外相关性评价

体内外相关性是指制剂生物学性质或生物学性质衍生参数与该制剂理化性质之间的合理定量关系[20]。2010版《中国药典》二部中“缓释、控释和迟释制剂指导原则”明确指出，“通过体外释放曲线预测体内作用特征的情况”的前提条件为体内外具有相关性[21]。

单点比较法是较简单的体内外相关性评价方法，但该方法不能完整反映药时曲线；Wanger-Nelson法和Loo-Rigelman法基于房室模型，已被引入中药制剂研究。但这两种体内外相关性评价方法存在一定弊端，美国FDA推荐的卷积分及逆卷积分法不依赖房室模型，无需拟合体内药时曲线与体外释放数据，可直接获得药物的体内吸收变化，还可根据体外释放数据预测体内血药浓度，适用于模型化困难类型药物[22]。

目前中药缓释制剂主要选择少数几种药效成分进行体内外研究以考察和验证其缓释性能，即将中药整体药效系统特征以个别成分的药动学参数进行表示，该方法的系统性和普适性需继续验证。体内评价的药理效应法选择实际药效为判断指标，适用于成分复杂且药效物质基础不明确的中药制剂，但量化指标缺少。PK-PD模型将药动学与药效学结合，基于量效关系，寻找浓度-效应-时间关系，同时体现了中药整体药效与其主要药效成分的药动学过程，可更加全面地对中药缓释制剂进行体内评价。

3 结语

中药现代缓控释给药系统的研究历史较短，发展明显滞后，更缺少生物效应和临床疗效的数据支持。中药缓控释给药系统研究首要目的是要获得预期的缓控释效果，因此需要各类新型材料和新技术的结合应用，其中制剂成型工艺、缓控释机理的研究尤为重要；评价和验证成型制剂性能，需要完善的体内外评价方法，而成分的繁杂致使中药缓释制剂无法获得设计所需的完整动力学参数，从理论上难以指导中药缓释制剂的设计，继而难以建立中药缓释制剂质量控制和体内外评价方法，这是目前中药缓释制剂发展亟需突破的瓶颈；中药缓控释制剂多组分的同步释放也是需进一步探讨的难题。中药缓控释给药系统药动学研究需进行不同模式的尝试，不断推陈出新，获得理想、经济、实用的评价方法，为口服中药缓控释制剂系统的深入研究提供参考。

[1] 孙敏，刘红斌，刘波,等.灯盏花素缓释包衣微丸的制备工艺研究[J].云南中医学院学报，2011，34(8)：14-18.

[2] 王锦旋，黄鸿章，李宁等.山楂叶总黄酮自微乳化膜控释滴丸的研究[J].中国中药杂志，2014，39(3)：821-827.

[3] 郭迎新，李非，赵倩倩,等.正交设计法优选银杏黄酮凝胶骨架片处方工艺[J].中国中药杂志，2013,38(6)：1725-1730.

[4] LIU W，SONG X L，LIN C. Preparation of gastrodia and uncarra drink extencap and experiment of in vitro release[J]. Chin Arch Tradit Chin Med ,2008，26( 16) : 2343-2345.

[5] LU C，LU Y，CHEN J，et al. Synchronized and sustained release of multiple components in silymarin from erodible glyceryl monostearate matrix system[J]. Eur J Pharm Biopharm，2007，66(2) :210-219.

[6] HUANG P，HE C B，ZHAO Z M. Preparation and in vitro-in vivo correlation in beagle dogs of hawthorn leaves flavonoids sustained-release tablets[J]. Chin J Pharm，2009，40(8) : 588-591.

[7] 王焱，宋小玲，陈银芳，等.龙胆总苷胃漂浮微丸制备及其体外释药特性研究[J].中草药，2012，43(9)：1751-1755.

[8] XIANG D X，LI H D，LUO J Y,et al. Study on pharmacokenitics and bioavailability of total puerariae flavones bioadhesive sustained release tablets in dogs[J]. Chin J Pharm，2005，40(7) : 532-534.

[9] 孔艳.满山红总黄酮固体分散体微孔渗透泵控释片的研究[D].成都：成都中医药大学,2013.

[10] 游本刚, 潘海敏,许琼明，等.珍珠菜总黄酮渗透泵控释片的制备研究[J].中草药，2010,41(8)：1266-1270.

[11] HE Y，ZHANG X X，PAN W S. Study on breviscapin hydrophilic matrics sustained release tablets[J]. China J Chin Mater Med，2005，14(6) : 723-726.

[12] 冯亮，蒋学华，王凌.三七总皂苷缓释片的释放性能及体内外相关性研究[J].中国药业，2009,18(21)：18-20.

[13] 廖正根，梁新丽，平其能，等.桂枝茯苓双层缓释片处方设计和优化研究[J].中草药，2009,40(4)：553-557.

[14] ZHANG J W，CHEN L B，GU J K，et al. Novel method for the evaluation of the synchronicity of the chemomic release /dissolution of multi-component traditional Chinese medicines [J]. Acta Pharm Sin，2008， 43(6):647-651.

[15] CHEN L B，WANG Z H，FU D D. Application of Chemomic Release Kinetics to Evaluation of the Release Characteristics of Yinqiaojiedu Tablets[J]. Chin J Nat Med，2008，6 (6) : 450-455.

[16] YUE P F，ZHENG Q，ZHU G H,et al. Novel method for the evaluation of the synchronicity of the chemomic release /dissolution of multi-component traditional Chinese medicines[J]. Acta Pharm Sin，2010，45(11):1354-1360.

[17] 陈丽华,徐德生,冯怡.中药口服缓控释制剂体内外相关性研究进展[J].中国中药杂志，2008,33(3)：333-338.

[18] WU Z M，BAI M，DING P T. Pharmacokinetic of oxymatrine bioadhesive sustained release tablets in Beagle dogs[J]. Chin J New Drugs，2008，17(1):36-39.[19] XU G L，TANG X L，DAN Y M. Studies on pharmacokinetics of Musk protecting Heart Pellets with pH-dependent gradient-release and Musk Protecting Heart Pill[J]. Chin J Clin Pharmacol Ther,2010，15(7):794-798.

[20] 伍振峰，魏韶锋，郑 琴，等.中药胃滞留给药系统体内外评价方法创新研究[J].中草药，2011,42(6)：1041-1045.

[21] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[S].二部.北京：中国医药科技出版社，2010:附录201-203.

[22] YUE P. Application of numerical convolution in in vivo / in vitro correlation research[J].Acta Pharm Sin，2009，44(1):19-24.

(责任编辑：李岚春)

The Research Progress of Sustained or Controlled Release Drug Delivery System of Chinese Materia Medica for Oral Administration

Zhao Chunbao1,2,3，Li Zhixiong3，Jiang Weixin1*

(1.Harbin University of Commerce，Harbin 150076，China；2.Daqing Oilfield General Hospital，Daqing 163001，China；3.Shanghai Institute of Materia Medica，Shanghai 201203，China)

The sustained or controlled drug delivery system of Chinese materia medica is a hot spot in the field of drug delivery system of traditional Chinese medicine. From the following aspects：the type of the drug delivery system, in vitro release evaluation method, in vivo release evaluation method, and in vivo in vitro correlation evaluation method，It were reviewed in this paper that the research achievements in sustained or controlled release drug delivery system of Chinese materia medica for oral, expecting to provide reference for the systematic and further studies of the sustained or controlled release preparations of Chinese medicine for oral administration.

Chinese Materia Medica；Oral Administration；Sustained or Controlled Release Drug Delivery System；Research Progress

2014-05-28

国家科技重大专项(2009ZX09102-121)

赵春宝(1977-) ，男，黑龙江省大庆油田总医院主管药师，哈尔滨商业大学硕士研究生，研究方向为中药质量标准化。

江蔚新，男，哈尔滨商业大学教授，硕士生导师，研究方向为中药质量标准化。

R383.3

A

1673-2197(2014)18-0033-03