白藜芦醇防治冠状动脉粥样硬化作用机制研究进展

杨东鹏综述，王晓武，董文鹏审校

0 引 言

白藜芦醇是具有生物学多效性的多酚类物质，1939年日本人高冈从植物白藜芦的根茎里提取了这种物质，并命名Resveratrol(RES)。1963年，Nonomura等［1］首先提出RES是某些治疗炎症、脂类代谢和心脏疾病等草药的有效成分。1992年，Siemann EH和Creasy LL［2］发现红葡萄酒中有较高含量的RES是对动脉粥样硬化有保护作用的主要成分。近年来的研究表明，RES是一种天然抗氧化剂、抗突变剂和抗炎剂，具有抗病毒，免疫调节等作用，其心血管系统保护作用得到了流行病学及动物和细胞生物学实验的支持。一期临床试验结果显示RES具有良好的临床疗效和耐受性;因剂量过高(＞1 g/d)引起的腹泻、头痛等不良反应提示进一步的临床试验中 RES 的口服剂量应 ＜1 g/d［3－4］。

冠状动脉粥样硬化(coronary atherosclerosis，CAS)是动脉粥样硬化中对人类健康危害最大的一种。其病理机制仍不明确。基于Ross等［5］的深入研究，学界对动脉粥样硬化的成因，更倾向于是一种炎症反应主导的综合性疾病，其关键环节包括:①泡沫细胞形成;②炎症反应发生;③平滑肌细胞(smooth muscle cell，SMC)增生;④内皮细胞损伤;⑤脂质沉积。大量研究表明RES主要通过抑制血小板聚集、抑制SMC活化增殖迁移、抗氧化、抗炎症反应、扩血管抗 CAS［5－8］。RES 对 CAS 关键环节的作用机制逐渐明确，现就此机制作一综述。

1 RES与泡沫细胞形成

泡沫细胞主要分为2种:单核细胞源性泡沫细胞和SMC源性泡沫细胞;泡沫细胞对脂质的吞噬不受负反馈作用的调节，最终引起脂质超负荷导致泡沫细胞的凋亡和坏死，崩解的泡沫细胞不断堆积形成CAS的物质基础。RES几乎参与泡沫细胞形成过程的所有环节:Boring等［9］通过趋化因子受体2(CC chemokine receptor 2，CCR2)基因敲除小鼠证实CCR2的促CAS作用，单核细胞趋化因子1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)是内皮细胞、单核细胞受白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)刺激分泌的，通过激活 G蛋白偶联受体CCR2，促使单核细胞迁入血管内膜下，在CAS早期泡沫细胞形成中发挥重要促进作用。Cullen等［10］的离体细胞试验证实RES通过其抗氧化作用降低细胞内CCR2 mRNA水平进而抑制CCR2蛋白表达，通过激活NO、一磷酸腺苷活化的蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI-3K)信号通路抑制MCP-1与CCR2的结合，通过干扰MCP-1/CCR2轴，抑制单核细胞向血管内皮下迁移，在细胞和基因水平上抑制泡沫细胞的形成;同时发现CCR2还有介导血管炎症作用，因此RES同时通过该通路发挥抗炎症反应作用。

Dong等［11］通过离体人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cell，HuVEC)试验发现，RES抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱导的MCP-1 mRNA表达，抑制MCP-1生成，抗 LPS诱导的泡沫细胞形成。其机制可能是通过下调过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPARα)和 PPARβ 的 mRNA 表达抑制脂质聚集;同时上调AMPK和Sirt1的表达，进而激活 cAMP-Sirt1-PPAR 信号 通 路实现［12］。Jeon等［13］利用载脂蛋白 E(Apo lipoprotein E，ApoE)基因敲除肥胖小鼠研究发现RES减少ApoB而不影响apoA，同时增加脂肪酸氧化，降低血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度蛋白(low density lipoprotein，LDL)、三酰甘油(trigeminal ganglion，TG)及LDL-C的水平;Chachay等［7］的临床研究也发现，RES可显著降低绝经前后女性血清TG、TC、LDL-C及ApoB水平;这一现象势必从宏观上发挥抗泡沫细胞形成的作用。

2 RES与炎症反应的发生

Ross［5］的研究表明炎症反应是动脉粥样硬化发生、发展过程中的核心因素，炎症反应造成内皮功能损伤、平滑肌及内皮细胞增生，也为脂质渗入内皮下提供便利。炎症反应中众多的黏附分子、细胞因子和生长因子之间相互影响、相互作用，构成复杂的网络，触发及促进此炎症反应的刺激因子主要有肿瘤坏死因子-α(tumor nectosis factor-α，TNF-α)、环氧合酶-2、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、NO、C 反应蛋白、5-脂氧合酶、酰-D-氨基葡萄糖酶-1、干扰素(interferon，IFN)-γ、白介素(interleukins，ILs)、髓过氧化物酶、粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)、MCP-1 等［7］。

RES对炎症反应的作用，主要围绕这些因子展开:Gerlo等［8］研究发现磷酸二酯酶4(phophooliestera 4，PDE4)抑制剂能抑制炎症反应，改善代谢，而RES可抑制PDE1、PDE2、PDE3的活性，发挥抗炎作用;同时发现RES抗炎作用和环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)源性信号因子干扰促炎因子核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的功能有关，这可能是RES发挥抗炎症反应的核心环节。Chen等［14］研究发现 RES经 NF-κB 途径、Akt/蛋白激酶B以及ERK1/2信号通路增加Nrf2-ARE蛋白水平，促进血红素氧化酶1的产生，抑制炎症反应。研究表明免疫应答在CAS病理进程中发挥重要作用，马丽等［15］利用胰岛样细胞簇移植大鼠模型研究表明，RES可显著抑制免疫应答引起的炎症因子的表达水平，发挥抗炎症反应作用，其机制有待进一步研究。刘小龙等［16］通过大鼠体外循环模型发现，RES可间接下调 TNF-α，IL-6，MMP-9 等炎症因子表达，并指出该过程可能是通过抑制IκB的磷酸化，从而抑制 NF-κB 激活，下调 TNF-α，IL-6，MMP-9等相关炎症因子的表达，从而起到抗炎症反应作用。

Chachay等［7］的临床研究发现RES提高机体抗氧化能力，抑制氧化应激损伤及 NF-κB、COX等诱导的炎症反应;RES可降低ROS，直接清除自由基，抑制P47蛋白生成，抑制LDL氧化诱导的炎症反应，抑制 NF-κB 合成，降低 NF-κB 诱导的 ILs、TNF-α、P-CRP等炎症因子的表达水平，发挥抗炎症反应作用。Tomé-Carneiro等［17］的心血管高危人群临床研究结果表明，血清高敏C-反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)是机体无症状性炎症反应的可靠预测指标，hs-CRP的降低可明显降低心血事件的发生;而摄入富含RES的食物可显著降低hs-CRP、细胞间黏附分子、纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)及炎症因子IL-6、TNF-α等的表达，同时增加抗炎因子IL-10的表达水平。

3 RES与SMC增生

增殖是SMC的生理特性之一，SMC异常活化、迁移和增殖在血管重构与粥样斑块形成方面的作用已得到证实，是CAS的成因之一;RES通过诸多途径调节SMC的迁移和增殖，同时对正常SMC具有保护作用。

平滑肌突变是血管平滑肌细胞增生的重要原因［18］。Patel等［3］的临床研究发现，RES 通过直接的解毒作用和促进致癌物质代谢保护SMC DNA，防止SMC突变。郜攀等［19］利用体外培养大鼠血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)研究表明，较高剂量 RES(30、100 μmol/L)能够通过激活AMPK途径抑制血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)诱导的SMC增殖。Brito等［20］细胞研究发现哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路具有调节细胞周期和增殖分化作用，而ox-LDL可激活mTOR及其下游靶点P70S6K，诱导SMC增殖分化，这一过程基于mTOR上游通路PI3K/Akt的活化。RES可通过阻断ox-LDL诱导的PI3K/Akt/mTOR P70S6K通路，抗SMC增殖。而且这一过程不依赖RES的抗氧化和AMPK活化作用。Tellier等［21］研究发现 ox-LDL、TNF-α 可通过刺激基质金属蛋白酶/鞘脂通路活化，诱导SMC活化增殖，这一过程可被RES阻断。

Liu等［22］通过细胞试验证实RES还可以通过减少ROS和抑制ERK1/2活化抑制SMC增殖。研究表明RES还能增加冠状动脉环鸟苷酸 /激酶-G，进而抑制磷脂酰肌醇3激酶和促分裂原活化蛋白激酶，从而影响细胞期起抗SMC增生作用。Locatell等［23］研究发现小剂量 RES(6.25～12.5 mmol/L)抑制血管平滑肌增长，但不通过凋亡;更高浓度RES(25mmol/L)导致激活状态的血管平滑肌凋亡，但对于静止状态的血管平滑肌无此作用。

4 RES与内皮损伤

各种物理、生物、化学因素均可造成血管内皮细胞损伤，血管内皮损伤后会使血液中的中性粒细胞及LDL更容易进入内皮下，加速动脉粥样硬化进程;而受损伤的内皮细胞及进入内皮下的中性粒细胞也会进一步释放细胞因子，形成级联反应;对离体静脉壁平滑肌细胞研究表明，RES通过激活AMPK(高浓度RES)刺激mTORC1通路及AKT活化，激活Sirt1(低浓度 RES)通路诱导 AKT活化，促进SMC正常分化，维护血管壁的完整性。Dong等［11］的研究表明，RES通过上调VGEF和MMP2表达水平，诱导内皮祖细胞活化增殖、迁移、黏附，促进血管再生，限制血栓引起的缺血性损伤;有理由相信RES在心血管内皮损伤修复过程中同样发挥重要作用。Ou等［24］以原代培养的 HuVEC为模型，应用200 mg/ml ox-LDL处理后发现，RES预处理能够缓解ox-LDL引起的细胞毒性，减少活性氧自由基产生，降低细胞内Ca2+积蓄，抑制细胞凋亡，抑制细胞色素c的释放和凋亡蛋白caspase3的活性。陈明亮等［25］通过细胞研究发现RES可能通过活化Sirt1抑制解偶联蛋白-2表达，削弱t-BHP诱导的细胞内ROS生成，从而抑制血管内皮细胞氧化应激损伤;还能够抑制HuVEC内ROS的产生，降低TNF-α或sCD40L对细胞的氧化损伤，进而发挥保护血管内皮的作用。

Chachay等［7］的临床研究发现，RES 抑制 iNOS，增加eNOS，通过增加血管内NO生物利用率，提高内皮祖细胞水平，发挥保护血管内皮细胞作用;降低ICAM/VCAM水平以抑制血小板聚集引起的炎症反应及相应的血管内皮损伤。Cheng等［26］研究发现RES可清除ROS及自由基，通过激活AMPK/AKT/nNOS通路，增加NO的生成，抗血管收缩，进而发挥抗内皮损伤及SMC增殖作用。

5 RES与脂质沉积

1933年Anitschkow提出脂质渗入学说，脂质代谢异常导致单核巨噬细胞黏附于内皮并移行增殖于内膜下。

Fullerton 和 Steinberg［27］研究表明，AMPK 活化可增加脂肪酸氧化，增加线粒体内脂肪酸外流，通过激活过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子-1α(peroxisome proliferators-activated receptorγcoactivator-1α，PGC-1α)增强线粒体生物活性，改善能量代谢，减少ROS及自由基的产生，减少脂质在线粒体内的聚集。Lam等［28］发现 RES通过能量限制作用，显著降低机体脂肪蓄积。RES通过激活Sirt1抑制PPAR-γ活性，促进脂肪氧化分解代谢，该通路的机制有待进一步明确;PGC-1α是机体重要的能量调控元素，Sirt1可直接启动PGC-1α基因转录机制，增加PGC-1α表达水平，促进脂肪代谢。RES还可以激活AMPK，可能通过AMPK/NAD/NADH/Sirt1/PGC-1α 通路促进脂肪分解代谢［27］。Voloshyna 等［6］通过人离体巨噬细胞培养发现，RES通过调节脂质转运蛋白的表达水平，促使脂质向胞外转运，通过肝肠循环代谢掉。血管壁中的脂质转运受三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ATP binding casstle transporter 1，ABCA1)、ABCG1及ApoA1等蛋白的调节，而PPAR-γ可显著抑制这些蛋白的表达，RES通过抑制PPAR-γ的活性解除这一抑制过程。

RES通过抑制泡沫细胞形成、炎症反应等过程，间接的促进了胆固醇的外流并减少脂质在血管内皮下的沉积。近年来研究也提示RES具有增加纤维帽稳定性，发挥稳定斑块、防止坏死的脂质进入血流，进而减少恶性心脏事件发生的作用，表明RES对未坏死的脂质沉积具有逆转作用，而对已坏死机化的脂质，则起到稳定作用［5，9，29］。

6 相关临床研究

随着RES的药理作用在动物及细胞实验中得到了广泛的验证和认可，细胞分子机制得到进一步明确，在各种因素的催动下，RES在癌症、糖尿病、肥胖等方面的临床试验也在近几年得到开展，但结果差强人意;动脉粥样硬化相关的冠心病防治方面的临床研究开展较晚，也取得了一些成就［30］。

Magyar等［31］在一项针对稳定性冠状动脉病患者的短期临床研究中发现，以RES口服10mg/d可降低患者血清LDL并改善内皮细胞和左室收缩功能，但在CRP、TNFα等致动脉粥样硬化因子表达方面未观察到明显改变，同样的结果也出现在Fujitaka等［32］的临床研究报告中;而在同样的纳入人群中，Tomé-Carneiro 等［33］的临床研究结果则显示长期(1年)摄入RES(RES 8 mg+葡萄皮加工品)可明显提高血清乙二腈水平，使PAI-1及有害胆固醇浓度降低，抑制促炎基因的表达;两者结果的差异提示RES对动脉粥样硬化的防治作用需要长期坚持服用才能见效。Tomé-Carneiro 等［17，34］的另两项针对心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)高危人群的临床研究结果报告还表明，RES可抑制ApoB及LDL氧化，降低hsCRP、TNF-α表达水平，增加IL-10的表达，且在同期服用他汀类药物的人群中未观察到不良药物反应，Zamora-Ros等［35］则报告了 CVD高危人群在空腹血糖和心率面的显著改善，同时两者都肯定了人群对 RES的良好耐受性;Militaru等［36］的临床试验则报告了hsCRP的降低，但未见脂质水平的改变。

这些临床研究结果的巨大差异，结果分析的局限，反映了试验与临床的距离，也引导我们对这些临床研究的方法和设计进行反思。Agarwal等［37］利用含药血浆培养人冠脉内皮细胞，证实了 RES对ICAM、VCAM、IL等动脉粥样硬化危险因子表达水平的抑制。这种研究中药的传统方法为RES的成果转化提供了一个不错的过渡:依据其结果，返寻其机制，更精确预测临床疗效，不断循环。

7 结 语

RES也是中药虎杖的主要有效成分，其与炎症反应等致动脉粥样硬化因素的多层次、多方面作用，得到了广泛认可，具有生物学多效性、有益的双向调节作用等特点。

RES在CAS发生发展过程中单个环节的有益作用，也可以间接作用于其他环节的病理进程，这种多方位多层次的有益作用及作用机制已得到初步研究，更多方面的有益作用及作用机制有待深入发掘。由于RES防治动脉粥样硬化的结论都是基于一定的假说，没有得到明确验证，这方面的研究有待深入，而临床研究，我们应该积极推进。

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