胰岛素抵抗的分子学机制

李 影，闫 鹏(综述)，董平栓(审校)

(河南科技大学第一附属医院心血管内科，河南 洛阳 471003)

胰岛素抵抗是肥胖的一个主要特征，是代谢综合征的一个核心部分，也是2型糖尿病、心血管疾病、肝脏疾病发展过程中的一个重要的病理生理因素[1]。胰岛素抵抗是由营养超负荷,系统性脂肪酸过剩,脂肪组织的炎症,内质网应激,氧化应激和脂肪组织缺氧之间复杂的相互作用引起的[2]，该文重点阐述药理学和基因学的相关研究。

1 胰岛素受体底物1/2丝氨酸磷酸化和胰岛素抵抗

胰岛素刺激的胰岛素受体底物1/2(insulin receptor substrates 1/2,IRS1/2)的酪氨酸磷酸化促进IRS1/2连接并激活磷脂酰肌醇3-激酶,进而激活下游信号蛋白激酶B、非典型蛋白激C和哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白通路(mammalian target of rapammclin,mTOR)。这些通路均参与胰岛素的合成代谢过程。

胰岛素除了促进IRS1酪氨酸磷酸化外，还引起IRS1一些位点的丝氨酸磷酸化。IRS1的丝氨酸残基磷酸化对胰岛素信号兼有正性和负性调节作用，通过系统性而非单一位点的磷酸化来调节IRS1可以解释这种错综复杂的调节模式[3]。更为重要的是在胰岛素通路中，这种时间依赖性磷酸化和其他位点的磷酸化模式下，相同位点的磷酸化可能起到不同的作用[3]。抑制性位点集簇于磷酸酪氨酸结合区域附近，它们的磷酸化阻断了胰岛素受体(insulin receptor,IR)和IRS1之间的反应,进而促进IRS1的降解,这些位点位于IRS1的C端，负性调节IR和磷脂酰肌醇3-激酶之间的反应[4]。这些抑制性位点被一些胰岛素反应性的丝氨酸激酶，如mTOR、p70S6激酶(S6K)和非典型蛋白激酶Cζ[4-5]磷酸化。重要的是，一些胰岛素抵抗的诱导因素也通过激活c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinases,JNK)抑制性κB激酶(inhibitory-Kappa B kinase β,IKKβ)，mTOR/S6K，细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinases,ERK),盐诱导激酶2和蛋白激酶Cθ[4]，进而磷酸化这些抑制性位点。在生理环境中，胰岛素调节这些正性和负性调节位点的磷酸化状态处于平衡状态,在病理状态下，仅仅是那些负性调节位点磷酸化和(或)阻断时间依赖性丝氨酸磷酸化可能妨碍胰岛素信号转导。在小鼠肌肉中，重要调节性丝氨酸位点的突变在一定程度上保护了饮食诱导的胰岛素抵抗[6]。

2 IKKβ/核因子κB炎症通路与胰岛素抵抗

IKKβ是炎症刺激诱导的核因子κB的激活的主要调节器,IKKβ能被炎性细胞因子、非酯化脂肪酸等激活,在肥胖患者,IKKβ活性和(或)表达水平增高[7]。在各种胰岛素靶细胞,抑制IKKβ的激活阻止了肿瘤坏死因子α或脂肪酸对胰岛素信号的损伤[8]。在分子水平，IKKβ[9]直接或与其他激酶相互作用促进IRS1磷酸化[10]。最新的观点认为，IKKβ/核因子κB的抑制效应是上调蛋白酪氨酸磷酸酶1B，蛋白酪氨酸磷酸酶1B能下调IR和IRS1酪氨酸磷酸化[11]。

IKKβ杂合性剔除的小鼠能抗高脂饮食诱导的糖尿病或者瘦素缺陷小鼠的胰岛素敏感性增强[12],组成性激活肝脏IKKβ能促进肝脏胰岛素抵抗[13]。最近，营养过剩通过诱导内质网应激和信号转导负调控蛋白3激活下丘脑IKKβ/核因子κB的炎症通路,已被提出作为下丘脑胰岛素和瘦素抵抗的一种机制,这种机制导致能量失衡和体质量增加[14]。因此，在外周组织和中央神经系统中,IKKβ/核因子κB炎症通路的激活是连接代谢性炎症和胰岛素抵抗的核心机制。

这些发现使IKKβ/核因子κB炎症通路成为开发治疗胰岛素抵抗和糖尿病药物的一个具有很大吸引力的靶点,阿司匹林和水杨酸盐不仅是环加氧酶抑制剂,也具有IKKβ抑制剂的功能[15],水杨酸改善肥胖小鼠和脂质灌注小鼠的胰岛素敏感性[8]。高剂量的阿司匹林曾被报道具有治疗糖尿病的有益效果，最近的研究证实了这一效应[8]。与阿司匹林相比,双水杨酸酯、一种非乙酰化的双水杨酸二聚体,已经制订了限制出血及胃肠道疾病等不良反应的安全剂量。大量研究表明,靶向治疗IKKβ/核因子κB通路未来可能发展为治疗糖尿病的一种药物治疗措施[16-17]。

3 有丝分裂原激活的蛋白激酶JNK和ERK与胰岛素抵抗

JNK和ERK同属于有丝分裂原家族,在肥胖和2型糖尿病患者的一些组织中，代谢和炎症应激增加JNK和ERK的活性,进而诱导IRS1或IRS2丝氨酸位点磷酸化[7-8],炎性细胞因子诱导的ERK通路也介导IRS1表达的下调[18]。

在JNK和ERK的不同亚型中,JNK1和ERK1在肥胖和胰岛素抵抗中起主要作用,系统性JNK1失活减轻高脂饮食诱导的糖尿病患者的体质量和降低胰岛素抵抗患者的IRS1丝氨酸磷酸化水平[19]。JNK2缺陷小鼠也具有抗肥胖诱导的胰岛素抵抗效应,但仅在JNK1活性减弱的情况下起作用，表明JNK2的功能可被代偿[20]。研究发现，JNK1缺陷小鼠的炎症参数相比没有JNK1缺陷明显降低[19]，同时也证明JNK通路在脂肪组织的巨噬细胞中起着促炎作用[21]，因此JNK1的激活可能对胰岛素靶细胞起着重要作用。虽然肌肉JNK1与胰岛素抵抗无关[22],但肝细胞JNK1活性的降低可改善胰岛素敏感性[23]。有意思的是,脂肪细胞的JNK1特异性失活通过降低脂肪组织分泌白细胞介素6阻止肝脏胰岛素抵抗,白细胞介素6是肝脏胰岛素抵抗的一个重要介质,因而脂肪组织高JNK1活性导致脂肪细胞因子失调进而促进胰岛素抵抗[24]。JNK通过竞争性ATP抑制,产生抗小鼠胰岛素抵抗的保护效应,但是第一代抑制剂选择性弱[25]。许多抑制效果和选择性更强的JNK抑制剂已经被发现[26],其中的一种已被证明能在饮食诱导的肥胖小鼠中产生抗肥胖和胰岛素抵抗的有益作用[26]。除了ATP竞争性抑制剂外,小的JNK底物竞争性抑制剂也已经被发现[27]。这些化学复合物阻断了JNK和JNK连接蛋白1( JNK-interacting protein-1,JIP-1),JIP-1能连接JNK与上游激酶,进而恢复db/db小鼠的胰岛素敏感性[27]。JNK的抑制剂可能是一类具有高选择性和高效力的抑制剂，开辟了治疗2型糖尿病和其他疾病的新途径。研究表明,异常的脂质运载蛋白与人类的胰岛素抵抗相关[28],将来需要进一步的研究来探测JNK的深层作用。

ERK1缺陷小鼠通过降低脂肪生成和增强能量消耗而具有抗饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗效应[29]。相反,p62连接器(一种ERK抑制剂)缺陷小鼠有高基础水平ERK活性和产生肥胖特征及胰岛素抵抗[30]。

4 mTOR信号通路和胰岛素抵抗

mTOR通路整合胰岛素和氨基酸或营养信号通路。mTOR与两个明显不同的蛋白复合体(mTORC1和mTORC2)相关。mTORC2复合体是雷帕霉素不敏感性的,包括mTOR和rictor[31],这个复合体主要参与蛋白激酶B和其他蛋白激酶A/G/C家族激酶的活化[32]。mTORC1复合体是雷帕霉素敏感性的,包括衔接蛋白raptor,是蛋白激酶B的下游分子，通过激活S6K1/2和抑制真核转录起始因子4E链接蛋白1(4E-binding 1,4E-BP1)和4E-BP2参与胰岛素的合成,蛋白激酶B诱导的TSC1/TSC2(tuberous sclerosis complex 1/2)复合体磷酸化和去稳定性作用对mTORC1的激活是不可或缺的[31]。

在肥胖和糖尿病个体，mTORC1/S6K信号被慢性激活，细胞学研究也已表明这种慢性激活状态通过IRS1丝氨酸残基磷酸化和IRS1降解及抑制IRS1转录作用负反馈机制来促进胰岛素抵抗[33]。最新研究表明，mTORC1的过度激活与内质网应激相关,内质网应激是JNK通路的激活器[34]。因此，mTORC1/S6K和JNK通路可能协同参与肥胖和糖尿病,小鼠整体剔除S6K1基因能增加能量消耗和消除S6K1诱导的IRS1丝氨酸磷酸化进而减轻肥胖和胰岛素抵抗[35],相反,4E-BP1和4E-BP2的系统性失活则呈现相反表型[36]。鉴于胰岛素抵抗中mTORC1/S6K信号改变的重要作用,一些试验也研究了雷帕霉素是否能改善体内胰岛素作用。然而，除了个别研究[37]外,大部分研究均表明雷帕霉素并不能改善胰岛素抵抗(排除物种的区别外)[38]。一种可能的解释是雷帕霉素钝化了胰腺β细胞对胰岛素抵抗的适应[39]。对肌肉特异性raptor缺陷小鼠进行雷帕霉素长期治疗可能产生营养障碍的有害作用,因此雷帕霉素抑制mTORC1似乎不是逆转胰岛素作用缺陷的有价值的策略。

5 结 语

胰岛素信号的异常调节是胰岛素抵抗发展过程的一个重要因素。在胰岛素抵抗状态过程中,分子靶点和细胞内信号系统的改变已经备受重视，但目前在任何信号通路中尚没有一个普遍的变异。因此，对糖尿病和胰岛素抵抗机制的充分理解需要对胰岛素信号和葡萄糖转运调节的完整过程和功能性结果有一个全面而又深刻的理解,进而为糖尿病和胰岛素抵抗的治疗提供新的策略。

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