再生障碍性贫血免疫发病机制研究进展

乌日嘎，布仁巴图

(内蒙古民族大学，内蒙古 通辽 028000 )



再生障碍性贫血免疫发病机制研究进展

乌日嘎，布仁巴图*

(内蒙古民族大学，内蒙古 通辽 028000 )

再生障碍性贫血是一组由多致病因子导致的骨髓造血功能衰竭，并以全血细胞减少为主要特征的综合征。临床对其治疗主要有免疫抑制治疗、输血、雄激素等，其中免疫抑制治疗疗效显著，使得其免疫学方面的发病机制研究成为热点。随着生物科学技术的迅速发展，研究者们相继提出了Th1/Th2细胞失衡、Th17/Treg细胞失衡、IL-23/IL-17轴等发病机制学说，进一步为再生障碍性贫血是免疫细胞活化过度导致骨髓造血衰竭的一种自身免疫性疾病提供了依据。

再生障碍性贫血；免疫发病机制；研究进展

传统观点认为再生障碍性贫血(Aplastic Anemia,AA)是由理化因素、病毒感染及免疫功能异常等引起的以骨髓造血组织功能衰竭、全血细胞减少为主要表现的综合征。其主要临床症状表现有出血、贫血、感染等。近些年随着免疫抑制治疗对AA的显著疗效，医学研究者意识到免疫机制在AA的发病过程中发挥着重要作用，因此AA的免疫学方面的发病机制成为研究热点。目前越来越多的观点趋于认同AA是以造血干祖细胞为靶点的一种自身免疫性疾病。而随着再生障碍性贫血免疫方面的研究日益增多，对其发病的免疫相关机制研究方面取得了一定的进展，现综述如下。

1 AA的免疫发病机制

1.1 Th1/Th2细胞平衡

1986年Mosmann 等[1]发现可将小鼠CD4+T细胞按细胞因子的产生及生物功能分为Th1细胞和Th2细胞。1990年Romagnami等[2]通过研究证实人体内确实存在Th1细胞和Th2细胞两种T细胞的亚型。其中Th1细胞以分泌IFN-γ为主要特征，优势分泌IFN-γ及IL-2，主要通过激活细胞毒性T细胞来介导细胞免疫。Th2细胞以分泌IL-4为主要特征，主要产生IL-4、IL-5、IL-10，主要通过激活B淋巴细胞来介导体液免疫。很多研究发现Th1/Th2细胞失衡时会造成机体细胞因子的动态平衡被打破，并引起一系列自身免疫性疾病。

1.2 Th1/Th2细胞失衡与再生障碍性贫血

张涛等[3]检测发现AA患者发病时Th1/Th2失衡，但随着疾病缓解，Th1/Th2细胞比例又趋正常，这表明Th1/Th2失衡与AA发病有关。根据Th1/Th2平衡理论，Th1细胞分泌的IFN-γ通过诱导Th0细胞向Th1分化，抑制其向Th2分化，分泌更多的IFN-γ、IL-2、TNF-β等进一步抑制骨髓的造血功能。黄云鹏等[4]亦发现AA患者的外周血单个核细胞中Th1细胞显著高于正常人，而Th2细胞与正常人无显著区别，上述均提示Th1/Th2细胞比例的失衡可能是AA发病的重要机制。

1.3 Th17/Treg细胞平衡

一直以来，根据分泌的细胞因子和其生物功能将CD4+T细胞分为Th1、Th2、Treg三个亚群，并且大多数研究者认为Th1/Th2细胞失衡是AA免疫发病的主要机制，亦有很多研究证实AA患者存在Th1/Th2细胞失衡，Th1细胞占优势，其细胞因子IFN-γ、IL-2、TNF-β等分泌增多直接或间接导致骨髓干细胞的免疫损伤。但是Th1/Th2细胞失衡学说并不能完全说明AA的免疫发病机制，而Park等[5]在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EVE)的研究中发现一种与Th1、Th2细胞分化机制及功能不同的一群新的CD4+T细胞，即Th17细胞。Th17细胞产生的最重要的效应因子是IL-17，而IL-17是一种重要的致炎因子，与许多炎症反应和自身免疫性疾病的发生发展有关。

1.4 Th17/Treg细胞失衡与再生障碍性贫血

有研究者提出了Th17/Treg细胞失衡可能是AA的另一个重要发病机制。Gu等[6]检测发现与健康对照组相比，AA患者骨髓及外周血单个核细胞的IL-17 mRNA高表达，血浆中IL-17、IL-6、IL-8等细胞因子亦表达上调，从而提示高表达的IL-17、IL-8等因子可能在再生障碍性贫血疾病的发展过程中起重要作用。王敏等[7]检测发现AA患儿外周血Th17及IL-17的表达显著高于对照组，这与Peffault de Latour 等[8]的研究结果一致。提示IL-17可能像其他造血负调控因子一样，在AA的发病机制中发挥重要作用。Treg细胞是一种调节性的T细胞，其主要功能为抑制效应T细胞，维持免疫耐受，预防自身免疫性疾病发生，而在分化及功能上与Th17细胞相互抑制，维持机体免疫的动态平衡。Solomou 等[9]发现，AA患者的CD4+、CD25+、Foxp3+T细胞(Treg细胞)比例及绝对值数较正常对照组均明显降低；7名AA患者通过免疫抑制治疗后，其中6名患者的Treg细胞数量微增加及Foxp3+高表达。尹晓晓等[10]研究发现AA患者体内由于 Treg细胞数量减少，Foxp3 mRNA、Notch1 mRNA 等表达亦下调，在通过免疫抑制治疗后，Treg 细胞数量增加，Foxp3 mRNA、Notch1 mRNA 表达水平上调。说明 AA 发病过程中，可能由于 Treg 数量减少，上调靶细胞表面 Notchl表达水平下调，其对靶细胞免疫抑制作用减弱，致使自身反应性 T 细胞活化过度，免疫耐受被破坏，使得骨髓造血受到抑制。De Latour等[8]研究发现，AA 患者 Treg 细胞与 Th17 细胞呈负相关。根据线性回归模型分析，正常对照组及 CR 患者的Treg 细胞比例较确诊的AA 患者更高，而Th17细胞比例较低，且分布模式不同。这表明，Th17 细胞和 Treg 细胞在 AA 发病中起着重要的作用并呈现相互拮抗关系。

1.5 IL-23/IL-17轴与再生障碍性贫血

既往认为，IL-12是诱导Th1细胞分化的重要因子。然而，近年来发现用基因敲除技术将IL-12的亚基敲除后Th1细胞仍高表达。后来，Oppmann 等[11]研究发现了与IL-12结构相似的细胞因子，即IL-23。IL-23是Th17细胞存在的必须细胞因子，不仅能促进IL-17的分泌，还能诱导IFN-γ产生，因此在介导自身免疫性疾病发病中起关键作用。Mangan等[12]研究发现，在Th17细胞免疫应答的过程中若缺乏IL-23，机体则不能完全清除炎症反应。提示IL-23在保持Th17细胞保护性免疫应答的完整、有效性方面起着必不可少的作用。虽然有研究表明IL-23的增多或减少对Th17细胞分化没有影响,但亦有研究表明即使Th17细胞在缺乏IL-23的情况下能正常产生，但其不能正常的进行扩增或生存[13]。

由于IL-17是IL-23诱导产生的主要效应因子且二者均在AA患者体内呈高表达并在介导自身免疫性疾病发病中起到重要作用，因此新近有部分学者提出了AA的IL-23/IL-17轴发病机制学说，并认为IL-23诱导Th0细胞向高度致炎性的Th17细胞亚型分化。而关于IL-23/IL-17轴对AA发病机制的研究文献较少，因此IL-23/IL-17可能会为AA发病机制的完善和进一步有效治疗提供新的方向。

2 结语

再生障碍性贫血在临床上一直是复杂而难治愈的一种血液病，而对其发病机制的深入研究是提高AA治愈率的关键所在。近些年随着生物及临床技术的不断进步，相继发现并提出了AA的Th17/Treg失衡学说和Th23/Th17轴发病机制学说，不仅弥补了Th1/Th2失衡学说的不足，更为将来临床治疗AA提供了新的方向，而Th1/Th2、Th17/Treg、Th23/Th17三者之间可能是否存在某种特定的联系并共同导致了AA的发病，关于这一点需待进一步深入研究和探索。

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[2] ROMAGNAMI S. Human Th1 and Th2 subsets : doubt no more[J].Immunol Today,1991,12:256-257.

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(责任编辑：魏 晓)

2014-10-21

乌日嘎(1988-)，男，内蒙古民族大学硕士研究生，研究方向为血液肿瘤临床。

布仁巴图(1962-)，男，内蒙古民族大学教授，研究方向为血液肿瘤临床。

R556.6+1

A

1673-2197(2014)23-0035-02