脂肪组织巨噬细胞极化及其调控因素

张倩倩综述，杜宏审校

0 引言

骨髓中的髓样干细胞在细胞因子的刺激下，分化发育为单核细胞并进入血液移行至全身各组织，最终发育成熟为巨噬细胞，如肝枯否氏细胞、肺泡巨噬细胞、骨骼破骨细胞等都属于巨噬细胞，具有可塑性强、异质性、免疫功能多样且多变的特点［1］。其中，移行至脂肪组织的巨噬细胞，称为脂肪组织巨噬细胞(adipose tissue macrophages，ATM)，ATM在不同的微环境中或不同的刺激下可极化为不同的表型，发挥不同的作用，现对ATM的极化及其调控因素予以综述。

1 ATM的极化

当脂肪细胞死亡时，ATM呈王冠样结构排列在调亡的脂肪细胞周围，吞噬调亡的脂肪细胞，同时分泌一些导致胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)的细胞因子，如肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor，TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)、白细胞介素(interleukin，IL)6等。根据激活方式和免疫功能的不同，可将ATM分为经典活化型(classically activated，M1型)和替代活化型(alternatively activated，M2型)2类。M1型巨噬细胞由辅助性T淋巴细胞Th1细胞因子如干扰素、TNF及细菌产物脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)等激活，活化后的细胞可诱导促炎因子的表达，如IL-6、TNF-α和IL1β等，起到显著的杀菌作用，并且参与炎症反应，从而引起IR的发生。M2型巨噬细胞由Th2细胞因子激活，且可进一步化分为3种亚型，有IL-4和IL-13激活的M2a亚型，由免疫复合物联合IL-1β或细菌脂多糖激活的M2b亚型和由IL-10、TGFβ或糖皮质激素诱导的M2c亚型。活化后的M2型巨噬细胞可诱导炎症抑制因子IL-10、TGF-β、精氨酸酶等的高表达，而促炎因子IL-12等的低表达，起到抑制炎症反应，防止周围组织遭受有害的免疫反应，促进组织损伤修复的作用，从而减轻IR［2-3］。正常的脂肪组织中约有10%的巨噬细胞，且均以M2型存在，而肥胖时，肥大坏死的脂肪细胞分泌一些脂肪细胞因子及趋化因子，引起ATM的聚集及浸润，引起无菌性炎症，使机体处于低度炎性反应状态，M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞之间的平衡被破坏，M2型会向M1型极化，M1型巨噬细胞又会大量分泌促炎因子，从而形成恶性循环，加重IR。

有研究表明，对小鼠进行高脂饮食3-14 d后，脂肪组织中会累积中性粒细胞及M1型巨噬细胞，引起IR［4］。在肥胖小鼠中，随着周龄的增加，巨噬细胞中堆积越来越多的脂质可导致M2型向M1型极化［5］。Lumeng等［6］发现，瘦鼠经过高脂饮食诱导后，ATM会从M2型向M1型转变，肥胖会引起ATM极化为喜好炎症和胰岛素抵抗的状态。而人的ATM也存在类似情况，正常人高表达M2型基因［7］，而肥胖病人的ATM多以M1型存在［6］。体重减轻可增加M2型巨噬细胞，减少M1型巨噬细胞［8］。而加强运动不仅可以通过减轻体重间接调节M1/M2之间的平衡，也可以直接影响ATM的极化。Kawanishi等［9］对HFD诱导的肥胖小鼠进行跑步训练，结果发现运动训练可以大大降低肥胖小鼠的M1/M2比率。有研究者认为，运动训练之所以能使脂肪组织中的M1型向M2型极化，或许与运动可以诱导产生糖皮质激素有关［10］。因为糖皮质激素可以减少脂肪组织中M1型巨噬细胞的产生，并且抑制肥胖小鼠的炎症反应［11］。因而，M1型和M2型是ATM的一个连续状态，两者之间可相互极化，饮食和运动可影响其极化过程。

2 影响ATM极化的转录因子和信号通路

核受体转录因子对巨噬细胞的极化起着非常重要的调节作用。其中，核受体家族成员过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors，PPARα，PPARβ/δand PPARγ)和肝孤儿受体(Liver X Receptors，LXRαand LXRβ)在巨噬细胞抗击炎症时高表达并且在此过程中起着非常重要的作用［12］。PPARs被游离脂肪酸，类花生酸和前列腺素激活，而LXRs则被胆固醇的代谢产物所激活，它们在调控脂质代谢中扮演着重要的作用。近年来的研究表明，核受体转录因子激活脂质代谢从而引起巨噬细胞的激活，巨噬细胞核受体信号通路的紊乱会导致IR［13］。PPARγ不仅在脂肪细胞中高表达，也同样在巨噬细胞中表达，巨噬细胞中表达的PPARγ可以负调控一系列炎症通路的基因［14］。在对巨噬细胞PPARγ敲除小鼠的研究中发现，这些敲除了巨噬细胞PPARγ的小鼠，正常饮食时，即会出现炎症通路高度激活，糖耐量减低，以及胰岛素抵抗，高脂饮食后，这些现象更加明显［7、15］。进一步的研究表明，PPARγ和PPARδ在单核细胞/巨噬细胞的表型转换中起着转录调节的作用。Odegaard等［16］人用骨髓特异性敲除PPARγ和PPARδ的小鼠进行试验，结果表明，PPARγ和PPARδ是M2型巨噬细胞的最佳诱导物质。并且，对骨髓特异性敲除PPARγ的小鼠进行高脂饮食喂养后，与同样高脂饮食喂养的野生型小鼠相比，其脂肪组织(AT)累积较少的巨噬细胞，而且M2型巨噬细胞相关的基因表达减少，从而引起肥胖的发展，胰岛素抵抗及糖耐量减低［17］。这些实验表明，ATMs中PPARγ和PPARδ的激活可以改善胰岛素抵抗不仅仅通过调节细胞因子的产生来实现，也通过调节ATM的表型来实现。另外，PPAR家族另一个成员PPARβ也起着与PPARγ/δ同样的作用，可与IL-4和IL-3协同促进M2型巨噬细胞表型的表达［18］。然而，有些研究者持反面意见。Marathe等［19］报道Th1细胞导向的C57BL/6小鼠，其巨噬细胞缺乏PPARγ，PPARβ/δ及LXRs，但它们体内的M2型巨噬细胞标志物的表达并没有减少，并且拥有正常的糖耐量。这表明，巨噬细胞的两型之间的极化不完全依赖于核受体信号通路，其作用可能被生物的整体基因背景所调控。

在肥胖小鼠中，用PPARγ的配体罗格列酮治疗后，可以促进巨噬细胞中的脂质向脂肪细胞中转移，从而恢复巨噬细胞M2型的表达［5］。同样，用PPARγ的配体罗格列酮、吡格列酮或者PPARγ激动剂替米沙坦(一种血管紧张素II受体阻断剂)激活PPARγ［20］，可以降低内脏脂肪组织中M1型巨噬细胞的数量［21］，还可以增加M2型表面标志物的表达，从而改善胰岛素的敏感性［8、21］。

PPARγ的激活也可以促进人原代单核细胞中，IL-4诱导的M2型巨噬细胞的分化，并且导致更显著的M2型抗炎活性的表达［3］。与PPARγ相反，PPARα、PPARβ/δ在动脉粥样硬化斑块中的表达与M2型表面标志物的表达并没有相关性，并且PPARα、PPARβ/δ的激活不能加强IL-4诱导人类单核细胞向M2型巨噬细胞分化［22］。除了过氧化物酶体增殖物激活受体在炎症反应中的重要作用，LXRs是否影响巨噬细胞的极化没有被报道过。但是，在人类IL-4激活的M2型巨噬细胞的过程中，LXRα的表达及信号传输会被改变。那些低表达LXRα和其目标基因ABCA1、ApoE的巨噬细胞处理和排出细胞内胆固醇的能力是降低的。M2型巨噬细胞中LXRα的表达和活性均是降低的，可能与15-脂氧合酶的活性增强有关［23］。

糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptor，GR)的激活可以诱导M2型巨噬细胞的形成，表现为高表达M2型表面标志物CD36，CD163，IL-10等，并且可以加强抗氧化内环境的稳定以及铁循环［24-25］。有报道指出，使用地塞米松治疗高脂饮食的老鼠，可以防止ATM的堆积，尤其对F4/80+/CD11b+/CD11c+M1子集的作用更显著［26］。

其他核受体转录因子同样也可以影响巨噬细胞的极化。例如，盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor，MR)通过炎症因子对巨噬细胞的极化起作用。骨髓细胞缺乏盐皮质激素受体的小鼠，其巨噬细胞向M2型巨噬细胞极化，并且可以对抗心肌肥大和纤维化［27］。另外，核转录因子(nuclear factorkappaB，NF-kB)是一种由两个Rel蛋白单体组成的二聚物转录因子，它能够调控一些列参与细胞生理活动的基因，这些基因参与先天性和获得性免疫，炎症，应激，淋巴形成等生理活动。有研究表明，NF-kB在炎症的起始阶段，可以募集白细胞，促进炎症基因的表达，同时在炎症消散阶段又可以激活抑炎因子的转录和表达，促进炎症消散和细胞凋亡［28-29］，且NF-kB通过上调c-jun可以诱导巨噬细胞从M1型向M2型极化［30］。活化前的NF-kB与IkB结合在一起时处于失活状态，当细胞外信号与膜上受体结合后，通过病原相关分子模式PAMP作用于Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)，激活IKK激酶，磷酸化IkB，使其泛素化降解，NF-kB便从胞质转向核内，激活下游基因转录。有研究者发现，IKK激酶家族成员之一IKKβ参与调控肿瘤相关巨噬细胞活化，抑制M1型巨噬细胞的活化，促进M2型巨噬细胞的极化，具有免疫抑制作用［31］。信号转导和转录激活因子(Signal Transducer and Activator of Transcription，STAT)蛋白家族是一组可以被不同的细胞因子受体激活的相关蛋白，在细胞因子—受体相互作用的过程中充当载体，保持信号在细胞内传递的内在特异性。STAT在巨噬细胞极化中有着重要的作用，其中，STAT1参与了M1型的极化过程，而STAT6却是M2型极化的重要调节物，当Th2细胞因子IL-4或IL-13激活后，STAT6的磷酸化可直接诱导M2型基因的表达［32-33］。干扰素调节因子(Interferon regulatory factor，IRF)是巨噬细胞极化过程中重要的中间介质。有研究认为IRF4是控制M2型巨噬细胞极化的重要转录因子［34］，而IRF5却在M1型巨噬细胞中高表达，并且可以抑制抗炎因子IL-10的表达［35］。

细胞因子信号传导抑制物(Suppressor of cytokine signaling，SOCS)作为一类免疫抑制分子，对巨噬细胞的极化也有一定的影响，SOCS目前研究出至少由8种成分组成，即SOCS1-7和CIS，可直接作用于细胞因子信号传导通路——JAK/STAT通路。近来有研究表明，SOCS通过调节细胞因子及TLR信号通路来促进巨噬细胞的发育与极化，在依赖SOCS的方式下，RBP-J介导的Notch信号通路也参与调节巨噬细胞的极化［36-37］。目前研究较多的是SOCS1、SOCS2、SOCS3对巨噬细胞极化的影响。在组织有炎症的情况下，巨噬细胞会高表达SOCS1或SOCS3，但是同时表达两者的概率较小。用γ-干扰素(Interferon γ，IFN-γ)或是LPS培养小鼠骨髓来源的巨噬细胞，这些细胞表达SOCS1和SOCS3，而用IL-4刺激后的巨噬细胞(M2型巨噬细胞)只表达SOCS1。相反的是，而用IFN-γ和LPS共同培养时，SOCS1在巨噬细胞中的表达是受到抑制的，这些细胞会逐步极化为仅表达SOCS3的M1型巨噬细胞，而敲除SOCS3的巨噬细胞用IFN-γ和LPS培养后，这些细胞的STAT活性是增强的，SOCS1的表达是上调的，并且恢复了对IL-4的反应性，从而表达M2型巨噬细胞，抑制M1型巨噬细胞的生成，炎症介质的形成也会减少，这些现象说明SOCS3对M1型巨噬细胞的激活至关重要，SOCS1则可控制巨噬细胞对IFN-γ的反应性及TLR4和TLR9激活的信号通路，并且是STAT1通路的内源性抑制剂，上调SOCS1表达可使巨噬细胞向M2型极化，表明SOCS1可能参与M2型巨噬细胞的极化过程［38］。Spence［39］等对敲除SOCS2和SOCS3的小鼠进行LPS刺激，结果发现SOCS2和SOCS3是M1型及M2型巨噬细胞极化和炎症反应的重要调节分子。敲除SOCS2的巨噬细胞高表达M1型标志物，而敲除SOCS3的巨噬细胞高表达M2型标志物，且进一步的实验证明，经过LPS致死量处理后，敲除SOCS3的小鼠仍然存活，野生小鼠存活24 h，而敲除SOCS2的小鼠最易受影响，仅存活8～13 h，从反面说明，SOCS2对M2型巨噬细胞的极化及共同抑制炎症反应起到重要作用，而SOCS3参与M1型巨噬细胞的极化，并且协同M1促进炎症反应的发生［40］。根据以往的这些研究结果，我们得出，SOCS通过JAK/STAT信号通路调节巨噬细胞的极化过程，其中，SOCS1及SOCS2参与M2型巨噬细胞的极化过程，而SOCS3参与M1型巨噬细胞的极化过程。

3 其他体液因素对ATM极化的影响

巨噬细胞的极化可以被不同的体液因子所调节，在这些因子中，C反应蛋白［39］，血管紧张素1受体［41］和激活素A［42］可以阻断M2表型的表达，然而，脂联素［43-44］、载脂蛋白E［45］、IL-33［46］、IL-10［6、47］、IL-25［48］、IL-21［49］和血管紧张素转换酶［50］却可以促进M2表型的表达。IL-4是最有力的M2型巨噬细胞表达的驱动器。在脂肪组织中，产生IL-4的细胞主要是嗜酸性粒细胞，嗜酸性粒细胞缺乏时M2型的表达会大大减弱［51］。CD40/TNF受体相关因子6的缺乏，会促使M2型巨噬细胞的表达，从而预防动脉粥样硬化［52］。除了免疫炎症因子外，另外在依赖载脂蛋白AI的方式下，高密度脂蛋白也可以减少小鼠中促炎因子的表达，增加M2标志物(Arg1，MR，CD163)的表达［53］。

4 结语

对巨噬细胞的深入研究为代谢性疾病的发生机制增添了新的内容。在不同的微环境中或在不同的刺激下，巨噬细胞可以表现出不同的激活方式，极化为功能不同的亚型，各亚型在肥胖、胰岛素抵抗及动脉粥样硬化的发生、发展中起着重要的作用，因此可通过调节影响巨噬细胞极化的各种因素来诱导巨噬细胞的极化方向，从而稳定体内巨噬细胞M1/M2型之间的平衡，这将使巨噬细胞有可能成为治疗代谢性疾病的新靶点。

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