生命早期生长状况对成人期餐后代谢反应及相关疾病的影响

于瑞杰，王 锋综述，汪俊军审校

0 引 言

大量证据显示出生时体型较小的个体与其成人期疾病如心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)和2型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)的发生有关［1－2］。宫内或出生后异常的生长模式可增加成人期代谢紊乱和疾病发生的危险性［3－5］。在生命早期即胎儿期、婴幼儿期及儿童期的成长过程中，不良的生长环境可使机体自身代谢和器官组织结构发生适应性调节，即最优化地利用有限的营养供给保证生存，重新分配营养以满足重要生命器官如脑发育。如果不良因素得不到及时纠正，这种适应性调节将导致包括肝、胰腺等组织和器官结构发生永久性改变，进而促使成人期疾病的发生［6］。这一“程序化”的改变可被诸多后天环境因素放大，从而加速成人期疾病的发展过程。

目前生命早期生长状况与心血管危险因素如高血糖［7］、血脂异常［8－9］等之间的相关性大多通过检测空腹状态下各指标的变化进行研究。然而，近年研究表明生命早期生长状况与空腹血脂水平相关性不大［8－9］，而餐后血脂和血糖水平的升高可作为CVD 的强预测因子［10－13］。因此，餐后代谢指标水平的变化能够部分解释生命早期生长状况与成人期疾病的关系。文中就生命早期生长状况对餐后血糖、胰岛素、血脂和炎症反应及成人期疾病的影响进行综述，旨在为进一步揭示生命早期生长状况与成人期疾病相关性的机制提供思路。

1 生命早期生长状况与成人期餐后血糖、胰岛素和血脂反应

目前对于生命早期生长状况与成人期代谢疾病危险因素相关性的研究较多，而其中有关生命早期生长状况是否影响成人期餐后代谢的研究才刚涉及。Perala等［14］研究了生命早期生长状况对餐后4 h反应的影响，餐后反应表现为餐后各代谢指标水平较餐前的变化值，用曲线下面积增值(incremental area under the curve，IAUC)表示。此研究将人群分为2组，即出生时体型较小、早期生长缓慢的超重成人与对照组为出生时体型、早期生长正常的超重成人;结果显示前者空腹血糖、胰岛素、三酰甘油(triglyceride，TG)和游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)浓度无明显改变，而餐后 TG-IAUC增加约30%，胰岛素-IAUC和胰岛素血糖比率明显升高，FFA和血糖浓度无明显变化，最近的研究结果亦支持上述结论［15］。Schou 等［16］也证实了出生体重对餐后血糖和胰岛素反应的影响，将成年体重正常人群分为低出生体重组(出生体重＜3.01 kg，n=24)和正常出生体重组(出生体重3.39～4.30 kg，n=25)，结果显示，低出生体重组的空腹血糖升高、胰岛素水平无明显变化，而餐后195 min血糖和胰岛素的IAUC明显升高。上述研究提示低出生体重儿成年后具胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)倾向。

Kensara等［17］将成年健康人群分成低出生体重组(出生体重＜3.23kg，n=16)和高出生体重组(出生体重＞3.89kg，n=13)来研究出生体重对餐后反应的影响。结果显示，2组人群餐后6 h血糖、TG和FFA反应无明显变化，与其他研究结果相反［18］。Byrne等［19］对57例成人进行出生体重对餐后TG和FFA反应影响的研究。他们根据出生体重分为3层:＜3.1 kg，3.1～4.1 kg，＞4.1 kg。又根据有无吸烟分成吸烟组和非吸烟组，中等体型组为对照组。结果显示，与对照组比较，低出生体重组的餐后TG和FFA水平均有轻微的升高，各体重组之间无明显差异，提示出生体重对餐后TG和FFA反应无明显影响。此外，吸烟组较非吸烟组的餐后TG和FFA反应均无明显变化。然而，Lopez-Miranda等［20］发现吸烟组的餐后TG反应比非吸烟组增加50%，故在餐后脂代谢研究中，排除吸烟因素仍是有必要的。

上述研究结果不一致，其主要原因可能是各实验组设计方案及研究重点不同，如有的侧重于出生体重对餐后代谢的影响［16－17，19］，而有的研究更看重研究对象的出生体型及婴儿期的生长速度［14］。此外，生命早期生长状况对疾病危险因素的影响程度不同，如婴儿期生长缓慢较低出生体重与成人期空腹TG浓度的相关性更大。总之，生命早期生长状况能够影响成人期餐后胰岛素和TG水平的变化，且对餐后代谢有长期效应。

2 生命早期生长状况与成人期餐后炎症反应

研究已证实机体餐后处于促炎状态［21］。目前餐后炎症主要通过检测炎症标志物如急性时相蛋白、细胞因子等的变化进行定量。Tzoulaki等［22］对5840名芬兰人进行长期的流行病学队列研究，结果显示，出生体重每减少1 kg，成年后C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平升高16%;出生身高每降低10 cm，CRP水平升高21%;出生时体重指数(body mass index，BMI)每降低 1 kg/m3，CRP 水平升高24%。此结果表明胎儿期的生长受损可通过增加CRP水平来激活炎症反应通路，进而引起成人期轻度炎症。另一项有关出生队列随访的研究也支持上述结论，出生时和婴儿期的BMI与成年后高敏CRP水平呈负相关［23］。上述研究结果提示生命早期生长受损可能通过促进炎症反应来参与成年后CVD的发生、发展。Perala等［24］研究了生命早期生长状况对餐后炎症反应的影响。结果显示，与出生时体型、早期生长正常的超重成人相比，出生时体型较小、早期生长缓慢的超重成人的空腹白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α和单核细胞趋化蛋白-1水平无明显变化，餐后三者水平均升高，但由其介导的炎症反应的2 h和4 h IAUC无明显差异。上述结果表明生命早期生长状况与炎症之间的相互作用并不是由餐后炎症反应来介导。

3 生命早期生长状况与胰岛素敏感性的改变

近年来，越来越多的研究集中于对生命早期生长状况与口服葡萄糖耐量试验中葡萄糖和胰岛素水平之间的探讨，研究显示低出生体重与成人期葡萄糖调节功能受损密切相关，且与IR有关［25］。因此，有学者猜测生命早期生长状况可能通过作用于胰岛β细胞来影响胰岛素的分泌。动物实验结果显示孕期低蛋白或低能量饮食的母鼠所产仔鼠，其胰岛β细胞群数量明显低于正常对照组［26］，但在人类口服/静脉注射葡糖糖耐量试验或高血糖测试试验中，低出生体重儿成年后胰岛素的分泌并未明显减少。另有证据表明低出生体重对成年后肠促胰岛素的分泌或胰岛β细胞的活化无明显作用［16］。上述结果提示生命早期生长状况主要影响胰岛素的敏感性而非其分泌作用。

大量流行病学的调查显示出生时或婴儿期体型瘦小与胰岛素敏感性的下降有关［27］，且后者由胰岛素敏感组织如骨骼肌的多发性畸形造成。研究已证实出生时或幼童时期瘦小的个体肌肉质量大幅度下降［28］，且存在肌肉结构和功能的异常［29］。宫内生长受损可通过促进异常脂肪蓄积使胎儿脂肪组织发育发生永久性的改变，进而影响脂肪组织的功能，最终导致IR的发生［30］。

4 生命早期生长状况、餐后反应与成人期疾病的关系

生命早期生长状况能够影响成人期餐后代谢，主要归于生命早期所处的不良生长环境造成的肝功能异常，即“肝脏程序化”。肝是调节脂质代谢的关键器官，肝生长的改变使脂质代谢发生永久性的变化，从而引起餐后TG反应的升高。动物实验证实孕期营养不良可影响出生时肝的大小并能改变肝的微结构，还可影响肝对脂质代谢的调节作用［31－32］。流行病学的研究也支持上述结论，提示成人期餐后脂质代谢的异常与宫内肝生长缓慢密切相关［8－9，33］。此外，低出生体重与成人期脂肪肝疾病标志物如丙氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转移酶水平升高有关［34］，且脂肪肝可引起餐后血脂反应升高和 IR［35－36］。

越来越多的证据表明餐后反应较空腹水平能够更好地预测心血管疾病的发病率和死亡率［10，12－13］，其与餐后升高的血脂和血糖能够促进动脉粥样硬化的形成有关。目前推测后者是通过以下3种机制实现:①餐后富含TG的脂蛋白能够诱导炎症反应并促使内皮细胞下脂质的蓄积［37］;②餐后高血糖可通过增加自由基的形成来促使As的进展［38］;③餐后升高的TG和血糖可通过增加促炎因子和氧化应激的产生来促进餐后炎症反应的发生，进而导致内皮功能障碍［21］。

5 结 语

目前，有关生命早期营养和发育对成年期疾病的影响已逐渐引起人们的重视。然而究竟是空腹状态下还是餐后的血糖、血脂等指标更能反映生命早期对机体的影响是一个非常值得关注的问题。近年来研究发现，对餐后反应进行评估更加接近正常的生理状态，研究方案将更科学，结果更可靠。生命早期是个体生长的敏感期，大量证据表明出生时小体型/低体重或婴儿期生长缓慢对成人期餐后代谢起关键作用，且后者与成人期慢性疾病如CVD和T2D的发生、发展有关。其机制可能涉及生命早期生长状况所引起的“肝脏程序化”和IR作用，使成人期餐后TG和胰岛素水平升高，最终增加其成人期疾病发生的危险性。此外，载脂蛋白代谢与TG代谢密切相关，生命早期生长状况是否能够影响餐后载脂蛋白水平尚需进一步研究。

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