洛铂对比顺铂治疗晚期非小细胞肺癌疗效和安全性的Meta分析Δ

赵凤芝，徐 萌，赵建夫（暨南大学附属第一医院，广州 510632）

肺癌已成为全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上[1]。化疗是晚期NSCLC 的主要治疗方法，其中含铂类[主要为顺铂（DDP）]药物的联合方案被认为是治疗晚期NSCLC最常用的方案[2-3]，但DDP的毒副作用和易耐药性明显限制了其临床的应用。洛铂（LBP）是第三代铂类抗肿瘤药物，它与DDP 的抗肿瘤活性相似，但肾毒性、神经系统毒性和胃肠道反应较轻，且对DDP 无交叉耐药[3]。近年来，以LBP为主的联合化疗方案已开始应用于NSCLC，且显示了较好的临床疗效。但是，各研究较为分散、样本量较小，临床参考价值有限。同时，目前尚无以LBP为主的联合化疗方案治疗晚期NSCLC 的循证医学报道。因此，本研究采用Meta方法，系统评价了以LBP为主的联合化疗方案对比以DDP 为主的联合化疗方案治疗晚期NSCLC 的疗效和安全性，以为临床治疗提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 经病理学或细胞学确诊证实的Ⅲ～Ⅳ晚期NSCLC 患者，且卡氏评分＞60 分或体力状况（ECOG）评分为0～2分，心、肝、肾功能和血常规检查基本正常。

1.1.3 干预措施 试验组患者给予以LBP为主的联合化疗方案，对照组患者给予以DDP为主的联合化疗方案。

1.1.4 结局指标 疗效指标：①客观缓解率（ORR）；安全性指标：②恶心呕吐发生率、③腹泻发生率、④白细胞减少发生率、⑤血小板减少发生率。ORR 为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的病例数之和，是肿瘤（主要是实体瘤）最常见的衡量疗效的指标。疗效评价标准为世界卫生组织（WHO）或其他实体瘤疗效评价标准（RECIST）。

1.1.5 排除标准 ①非临床试验研究；②不以LBP 为基础的联合化疗试验；③未提及有效的统计学数据；④非RCT。

1.2 文献检索

计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMbase、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库、万方数据库。检索时限从建库起至2013年12月。中文检索词：“洛铂”“顺铂”“非小细胞肺癌”“联合化疗”；英文检索词：“lobaplatin”“LBP”“Cisplatin”“DDP”“non-small cell lung cancer”“NSCLC”。

1.3 文献筛选和资料提取

由两位研究者独立阅读所获文献进行资料提取，并交叉核对。提取数据包括：文献发表的时间；试验组和对照组的干预措施；药物使用剂量；纳入标准和排除标准；样本量；一般资料，如年龄、临床分期；主要结局指标；失访及随访记录；不良反应；客观缓解率及中位生存期。对有分歧而难以确定的试验通过讨论决定其是否纳入。

1.4 质量评价

两位评价员独立选择试验、提取资料，按改良后的Jadad量表[评价的标准包括随机分配方法、分配方案隐藏、研究对象和治疗方案实施者和研究结果评价者是否采用盲法，有无失访和退出，有无进行意向性分析（ITT 分析），是否选择性报告结果]对RCT 的质量进行评价[4]，对于每一个研究结果的内容作出“低度偏倚”“高度偏倚”和“不清楚”（缺少相关信息或偏倚情况不确定）的判断。总分为7 分，1～3 分为低质量研究，4～7分为高质量研究。对所纳入文献的发表是否存在偏倚和偏倚的大小采用倒漏斗图分析。

1.5 统计学方法

采用Cochrane 协作组提供的Rev Man 5.2 统计软件进行Meta 分析，计数资料采用相对危险度（RR）及其95%CI 表示。采用χ2检验和I2检验统计异质性。各研究间无统计学异质性（P＞0.1，I2＜50%）时，采用固定效应模型对各研究进行Meta分析；当各研究间存在统计学异质性（P≤0.1，I2≥50%）时，采用随机效应模型进行Meta分析，同时分析异质性来源，并进行亚组分析。异质性来源于低质量研究时，进行敏感性分析。若两组间异质性过大或无法找到数据来源时，就采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献1 249篇，去重后通过阅读文题和摘要初步纳入文献15篇，进一步阅读全文，排除非RCT，最终纳入11篇文献[5-15]，均是中文文献。11项RCT共纳入724例患者（试验组376例，对照组348例）。其中，LBP+培美曲塞（Pemetrexed）vs DDP+Pemetrexed 的2 篇[8-9]，LBP+紫杉醇（TAX）vs DDP+TAX 的3 篇[6，10，12]，LBP+长春瑞滨（NVB）vs DDP+NVB 的2篇[5，7]，LBP+吉西他滨（GEM）vs DDP+GEM的3篇[11，13，15]，LBP+多西他赛（Docetaxel）vs DDP+Docetaxel 1 篇[13]，LBP+依托泊苷（Etoposide）vs DDP+Etoposide 1 篇[13]。进入分析的文献两组基线资料均具有可比性，纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

2.2 纳入文献质量评价结果

纳入的11 项RCT 中，均是用随机对照方法，但仅有4项[12-15]注明了利用随机数字表方法，均无失访/退出病例，其余未作描述。纳入研究的质量评价结果见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价结果Tab 2 Methodology quality evaluation of included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 ORR 10 项研究（653 例患者）报道了ORR[5-14]，各研究间无统计学异质性（P＝1.00，I2＝0），采用固定效应模型分析。详见图1。Meta 分析结果显示，两组患者ORR 比较差异无统计学意义[RR＝0.96，95%CI（0.79，1.16），P＝0.65]。通过亚组分析可以看出LBP+GEM、NVB、Pemetrexed、TAX、Etoposide、Docetaxel与DDP联合上述药物相比，患者ORR差异都无统计学意义，其P值分别为0.43、0.76、0.67、0.63、0.66、0.34。提示以LBP为主的联合化疗方案与以DDP为主的联合化疗方案治疗晚期NSCLC的疗效相当。

2.3.2 恶心呕吐发生率 11项研究（724例患者）报道了恶心、呕吐发生率[5-15]，各研究间无统计学异质性（P＝0.87，I2＝0），采用固定效应模型分析，详见图2。Meta 分析结果显示，两组患者恶心呕吐发生率比较差异有统计学意义[RR＝0.55，95%CI（0.46，0.64），P＜0.05]，提示以FBP 为主的联合化疗方案与以DDP 为主的联合化疗方案治疗晚期NSCLC 相比恶心呕吐的发生率少。

2.3.3 腹泻发生率 5 项研究（356 例患者）报道了腹泻发生率[8-9、12-13、15]，各研究间无统计学异质性（P＝0.66，I2＝0），采用固定效应模型分析，详见图3。Meta 分析结果显示，两组患者腹泻发生率比较差异有统计学意义[RR＝0.43，95%CI（0.31，0.61），P＜0.05]，提示以LBP为主的联合化疗方案与以DDP为主的联合化疗方案治疗晚期NSCLC相比腹泻发生率少。

2.3.4 白细胞减少发生率[5-15]11项研究（731例患者）报道了白细胞减少发生率，各研究间无统计学异质性（P＝0.09，I2＝37%），采用固定效应模型分析，详见图4。Meta 结果显示，两组患者白细胞减少发生率比较差异无统计学意义[RR＝0.95，95%CI（0.83，1.08），P＝0.42]，提示以LBP 为主的联合化疗方案与以DDP 为主的联合化疗方案治疗晚期NSCLC 相比白细胞减少发生率相当。

图1 两组患者ORR的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of ORR between 2 groups

图2 两组患者恶心呕吐发生率的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of nausea and vomiting in 2 groups

图3 两组患者腹泻发生率的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of diarrhea in 2 groups

2.3.5 血小板减少发生率 9项研究（650例患者）报道了血小板减少发生率[5，7-9，11-15]，各研究间无统计学异质性，（P＝0.03，I2＝49%），采用固定效应模型分析，详见图5。Meta分析结果显示，两组患者血小板减少发生率差异无统计学意义[RR＝0.96.，95%CI（0.80，1.15），P＝0.68]，提示以LBP为主的联合化疗方案与以DDP 为主的联合化疗方案治疗晚期NSCLC 的血小板发生率相当。

图4 两组患者白细胞减少发生率的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of leucopenia in 2 groups

图5 两组患者血小板减少发生率的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of thrombocytopenia in 2 groups

2.4 文献的发表偏倚情况

对纳入本次Meta分析的11项RCT进行倒漏斗图分析，以效应量RR为横坐标，以SE（log[RR]）为纵坐标绘制漏斗图，详见图6、图7、图8、图9、图10。结果显示，左右基本对称，表明各研究的发表偏倚的可能性较小，结果稳健。

图6 ORR的倒漏斗图Fig 6 Inverted funnel plot of ORR

3 讨论

晚期NSCLC 主要是采取化疗为主的综合治疗方案。现阶段，临床以铂类为基础的化疗方案仍是晚期NSCLC的主要治疗方案。这对于延长患者的生存期和提高患者的生存率具有重要的意义。但是，由于DDP的耳毒性、肾毒性及胃肠道反应等较严重且极易产生耐药，明显限制了其临床应用，特别是对老年及体质较弱的患者，迫切需要新的联合治疗方案应用于临床。

图7 恶心呕吐发生率的倒漏斗图Fig 7 Inverted funnel plot of nausea and vomiting

图8 腹泻发生率的倒漏斗图Fig 8 Inverted funnel plot of diarrhea

图9 白细胞减少发生率的倒漏斗图Fig 9 Inverted funnel plot of leucopenia

LBP 为第三代新型铂类抗癌药物，除了对晚期乳腺癌、NSCLC 和慢性粒细胞白血有效外，临床已证明其对晚期NSCLC、食道癌、胃肠道恶性肿瘤、恶性胸腔积液和腹腔积液有较强的抗癌活性[16-17]，其作用机制与其他铂类相似，通过选择性地抑制肿瘤细胞内DNA合成影响细胞周期，延缓G1期进入S期和G2期进入M期，达到抗肿瘤目的。基础研究已证明，LBP 显示了与DDP 相当的甚至更高的细胞毒作用，且与DDP无交叉耐药，还表现出抗癌活性强、溶解度好、在水中稳定的特点[18]。

本次研究纳入的11 项RCT 在试验期间无失访/退出病例。表1 对LBP 联合组和DDP 联合组的基本特征作了描述，可以看出两组患者的中位生存期比较无明显差异。Meta分析主要针对两组的ORR，恶心呕吐、腹泻等消化道不良反应和白细胞减少、血小板减少等骨髓抑制的不良反应作出比较，结果显示，LBP 联合化疗治疗晚期NSCLC 的ORR 不劣于DDP 联合化疗，表明对DDP 耐药或是用DDP 化疗失败的NSCLC 患者，LBP可以作为一个较好的替代治疗方案。在恶心呕吐、腹泻等消化道不良反应方面，LBP 治疗组的发生率显著低于DDP 治疗组，这与Zhao C 等的报道[19]相符。可能是因为LBP在肿瘤内的药物浓度分布高，而在其他部位的分布浓度低，并且LBP 无明显的肾毒性，具有高度的水溶性，能够在48 h 内使进入机体内的药物自肾脏排出，且对肝脏无明显的影响作用[18]。鉴于LBP 相对于DDP 的这些优势，增加了患者对化疗药物的耐受性，在一定程度上提高患者的生活质量，所以对因消化道反应不能继续化疗或是患有消化道疾病的患者，应选择以LBP为基础的联合化疗方案。LBP最常见的剂量限制性毒性是血小板减少，但本研究结果表明，在血小板减少方面，LBP 联合治疗组的发生率并不高于DDP 联合治疗组。另外，有趣的是目前还没有关于LBP 引起的脱发、肾毒性和神经毒性的报道[20]。因此可认为，LBP 联合化疗方案可用于晚期NSCLC，尤其是对不能耐受DDP或对DDP耐药以及年老体弱的患者。

纳入的11项研究均为RCT，均无隐藏分配方案，且无一采用意向性分析和选择性的报告结果。从Meta分析的各个倒漏斗图来看，所有指标同质性较好，无发表性偏倚，说明本Meta分析结果尚稳定可靠，可为NSCLC临床制订化疗方案提供循证医学依据。本研究纳入的11 篇文献方法学质量相对较低，多数未具体描述随机分组方法和盲法，但考虑到肿瘤化疗具有一定的特殊性，所以随机方法的隐藏和盲法的实施有一定的难度。

综上所述，以LBP为主的联合化疗治疗晚期NSCLC患者的疗效与以DDP 为主的联合化疗方案疗效相当，但安全性优于后者。由于纳入研究的样本量偏小、质量较低，此结论尚需大样本、多中心的RCT进一步验证。

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