格列美脲对比格列本脲治疗2 型糖尿病疗效和安全性的系统评价Δ

夏伦祝，李 颖，罗 欢，薛 雪，李 翔，汪永忠（安徽中医药大学第一附属医院，合肥 230031）

2 型糖尿病（Type 2 diabetes，T2DM）已成为影响全世界的重大健康问题。目前，我国有糖尿病患者约9 200万以上[1]。糖尿病严重影响患者生活质量，缩短寿命，增高心血管事件发生率和病死率，应积极防治。格列美脲与格列本脲是临床上常用的磺酰脲类抗糖尿病药物，二者均被纳入2012版《国家基本药物目录》[2]。目前，国内外使用格列美脲、格列本脲治疗T2DM 的临床研究已有许多报道，但单个试验样本量小，各研究实施的干预措施和结局指标不完全一致，研究质量偏低，研究结论有待进一步评估。因此，本研究采用Meta分析的方法，系统评价了格列美脲对比格列本脲治疗T2DM的疗效与安全性，以为临床治疗提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入/排除标准

1.1.1 研究类型 前瞻性临床随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象 明确诊断的T2DM患者，年龄、性别、种族不限，诊断符合世界卫生组织（WHO）或美国糖尿病学会（ADA）糖尿病诊断标准。排除有1型糖尿病病史、有严重肝肾功能损伤、严重心功能不全、严重脑部疾病、妊娠及哺乳期患者。

1.1.3 干预措施 试验组患者口服格列美脲治疗，对照组患者口服格列本脲治疗。

1.1.4 结局指标 主要结局指标为①糖化血红蛋白（HbA1c）；次要结局指标为②空腹血糖（FPG）、③2 h 餐后血糖（2 hPG）、④空腹胰岛素（FPI）、⑤餐后血浆胰岛素（PPI）、⑥总胆固醇（TC）、⑦甘油三酯（TG）、⑧高密度脂蛋白（HDL-C）、⑨低密度脂蛋白（LDL-C）、⑩体质量指数（BMI）。安全性指标为⑪低血糖事件发生率。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、The Cochrane library、Medline、EMBase、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普数据库，检索时限为建库起至2013年10月。检索词包括：“glimepiride”“diabetes mellitus”“random＊”“格列美脲”“糖尿病”“随机”等。

1.3 文献质量评价与资料提取

由两位研究者按照纳入和排除标准独立筛选文献，如有分歧，根据第三方意见达成一致。采用“Cochrane系统评价员手册”5.2 推荐的工具评价纳入RCT 的偏倚风险，包括：（1）随机分配方法；（2）隐蔽分组；（3）对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者是否采用盲法；（4）结果数据的完整性；（5）选择性报告研究结果；（6）其他偏倚来源。用事先设计的资料提取表格提取信息，内容包括：（1）样本的入选标准和样本量；（2）试验抽样和分组的方法和过程；（3）研究对象的基本资料；（4）结局指标中连续性变量的均数和标准差、非连续性变量的样本量和发生目标的例数等。

1.4 统计学方法

资料分析采用Cochrane 协作网提供的Rev Man 5.2 统计软件进行Meta 分析。对纳入研究间的异质性采用χ2检验，若P＞0.1 且I2＜50%，采用固定效应模型分析，反之则采用随机效应模型进行分析；对不能合并分析的资料仅作描述性分析[3]。非连续性变量资料采用相对危险度（RR）表示效应量；连续性变量资料采用均数差（MD）表示效应量，二者区间估计采用95%可信区间（CI）。同时，采用倒漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

初检得2 194 篇相关文献，其中中文1 138 篇，英文1 056篇，通过阅读文题、摘要及全文后，排除重复文献、非RCT、不符合纳入标准文献等，最终纳入14篇（项）RCT[4-17]，合计3 398例患者，其中中文文献8 篇，英文文献6 篇。纳入研究基本信息详见表1。

表1 纳入研究基本信息Tab 1 Primary information of included studies

2.2 纳入研究的方法学质量评价结果

纳入的14 项研究均为前瞻性试验，所有研究均采用了随机方法，除1 项研究[16]外，均未报道是否采用分配隐藏，5 项研究[4-6，8，16]报道采用双盲，5项研究[4-5，7-8，13]报道了退出和失访。方法学质量评价见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价Tab 2 Methodology quality evaluation of included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 HbA1c 13 项研究报道了HbA1c，合计3 048 例患者。1项研究数据不全[17]，未纳入Meta 分析。各研究间无统计学异质性（P＝0.10，I2＝37%），采用固定效应模型进行分析，详见图1。Meta分析结果显示，试验组患者HbA1c水平明显低于对照组，两组比较差异无统计学意义[MD＝－0.08，95%CI（－0.18，0.02），P＝0.13]，提示格列美脲与格列本脲在降低HbA1c 方面作用相当。

图1 两组患者HbA1c的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of HbA1c in 2 groups

2.3.2 FPG 14项研究报道了FPG，合计3 215例患者[4-17]。其中1项研究数据不全[11]，未纳入Meta分析。各研究间无统计学异质性（P＝0.12，I2＝33%），采用固定效应模型进行分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组患者FPG水平明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD＝－0.08，95%CI（－0.15，－0.01），P＝0.03]，提示格列美脲降低FPG方面优于格列本脲。

2.3.3 2 hPG 10 项研究报道了2 hPG，合计2 008 例患者[4，6-9，12-15，17]。各研究间有统计学异质性（P＝0.009，I2＝59%），采用随机效应模型进行分析，详见图3。Meta分析结果显示，试验组患者2 hPG 水平与对照组比较，差异无统计学意义[MD＝0.07，95%CI（－0.09，0.22），P＝0.40]，提示格列美脲与格列本脲在降低2 hPG方面作用相当。

图2 两组患者FPG的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of FPG in 2 groups

图3 两组患者2 hPG的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of 2 hPG in 2 groups

2.3.4 FPI 8项研究报道了FPI，合计1 939例患者[4-10，12]，其中1项研究[7]提供数据无法利用，不能纳入Meta分析。各研究间无统计学异质性（P＝0.58，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图4。Meta 分析结果显示，试验组患者FPI 水平显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD＝－0.82，95%CI（－1.13，－0.50），P＜0.000]，提示格列美脲降低FPI 方面优于格列本脲。

图4 两组患者FPI的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of FPI in 2 groups

2.3.5 PPI 5项研究报道了PPI，合计422例患者[6-9，12]。其中1项研究提供数据无法利用[7]，未纳入Meta分析。各研究间无统计学异质性（P＝0.92，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图5。Meta 分析结果显示，试验组患者PPI 水平显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD＝－5.63，95%CI（－7.71，－3.55），P＜0.000]，提示格列美脲降低PPI 方面优于格列本脲。

图5 两组患者PPI的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of PPI in 2 groups

2.3.6 TC 7 项研究报道了TC，合计1 149 例患者[6，8-10，15-17]。各研究间有统计学异质性（P＝0.004，I2＝69%）采用随机效应模型进行分析，详见图6。Meta分析结果显示，试验组患者TC水平与对照组比较，差异无统计学意义[MD＝－0.19，95%CI（－0.46，0.08），P＝0.16]，提示格列美脲与格列本脲在降低TC方面作用相当。

图6 两组患者TC的Meta分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of TC in 2 groups

2.3.7 TG 7 项研究报道了TG，合计1 149 例患者[6，8-10，15-17]。各研究间有统计学异质性（P＝0.007，I2＝66%），采用随机效应模型进行分析，详见图7。Meta 分析结果显示，试验组患者TG水平与对照组比较，差异无统计学意义[MD＝－0.26，95%CI（－0.55，0.02），P＝0.07]，提示格列美脲与格列本脲在降低TG方面作用相当。

图7 两组患者TG的Meta分析森林图Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of TG in 2 groups

2.3.8 HDL-C 6 项研究报道了HDL-C，合计964 例患者[6，8，10，15-17]。各研究间无统计学异质性（P＝0.74，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图8。Meta 分析结果显示，试验组患者HDL-C 水平显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD＝0.04，95%CI（0.00，0.07），P＝0.04]，提示格列美脲降低HDL-C方面优于格列本脲。

图8 两组患者HDL-C的Meta分析森林图Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of HDL-C in 2 groups

2.3.9 LDL-C 4项研究报道了LDL-C，合计758例患者[8，15-17]。各研究间无统计学异质性（P＝0.84，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图9。Meta 分析结果显示，试验组患者LDL-C 水平与对照组比较，差异无统计学意义[MD＝－0.10，95%CI（－0.22，0.01），P＝0.08]，提示格列美脲与格列本脲在降低LDL-C方面作用相当。

2.3.10 BMI 6项研究报道了BMI，合计685例患者[9-11，14，16-17]，其中1 项研究数据不全[11]，未纳入Meta 分析。各研究间有统计学异质性（P＜0.000，I2＝88%），采用随机效应模型进行分析，详见图10。Meta分析结果显示，试验组患者BMI水平显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD＝－1.53，95%CI（－2.95，－0.12），P＝0.03]，提示格列美脲降低BMI 方面优于格列本脲。

图9 两组患者LDL-C的Meta分析森林图Fig 9 Forest plot of Meta-analysis of comparison of LDL-C difference between 2 groups

图10 两组患者BMI的Meta分析森林图Fig 10 Forest plot of Meta-analysis of BMI in 2 groups

2.3.11 低血糖事件发生率 8项研究报道了低血糖事件发生率，合计321 例患者（2 418 例次）[4-7，9，12-14]。各研究间无统计学异质性（P＝0.06，I2＝48%），采用固定效应模型进行分析，详见图11。Meta 分析结果显示，试验组患者低血糖事件发生率显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[RR＝0.45，95%CI（0.30，0.68），P＜0.000]，提示格列美脲的安全性优于格列本脲。

图11 两组患者低血糖事件发生率的Meta分析森林图Fig 11 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of hypoglycemia in 2 groups

2.4 发表偏倚

以FPG 为指标，绘制倒漏斗图，详见图12。结果显示，绘制的倒漏斗图基本对称，多数研究均落在95%线性范围内，提示本研究发表偏倚较小，可信度较高。

图12 FPG的倒漏斗图Fig 12 Inverted funnel plot of FPG in 2 groups

3 讨论

本次Meta 分析结果显示，格列美脲组和格列本脲组在降低HbA1c、2 hPG、TG、TC、LDL-C 方面，差异无统计学意义（P＞0.05），说明格列美脲与格列本脲有着同样的降血糖作用。格列美脲组FPI 和PPI 的升高程度低于格列本脲组（P＜0.000），表明与格列本脲相比，格列美脲需要较少的胰岛素就可以达到相同的血糖控制效果。在改善HDL-C、BMI方面，格列美脲组亦有显著优势。而在低血糖发生率方面，格列美脲组低于格列本脲组（P＜0.000）。

本系统评价共纳入14 项研究，大多数研究方法学均存在局限性，如无研究描述具体的随机方法；无研究提及采用分配隐藏，提示纳入试验存在选择性偏倚的可能；有4 项研究说明实施双盲，但其他研究未提及盲法，提示纳入试验存在实施偏倚的可能。T2DM 治疗的最终目标是防止或延缓其并发症的发生，改善患者生存质量，但本系统评价纳入研究多采用实验室检测指标，与患者生存质量密切相关的终点指标未见报道。

综上所述，与格列本脲相比，格列美脲可以显著改善T2DM 患者FPG、BMI、HDL-C、FPI、PPI，且低血糖发生率较低。受纳入研究数量和质量限制，在今后的研究中尚需开展设计严谨的长期随访的大样本RCT，并以终点指标结合实验室检测指标进行临床疗效评价，以为临床提供更多科学证据。

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