铜绿假单胞菌制剂治疗恶性胸腔积液疗效和安全性的Meta分析

杨兴缨，高明太，焦海胜，肖吉元（.兰州大学第二医院药剂科，兰州 730000；2.兰州大学第一医院小儿外科，兰州 730000；3.兰州大学循证医学中心，兰州 730000）

恶性胸腔积液发生于多种恶性肿瘤的中晚期，主要因恶性肿瘤侵犯胸膜所致。有50%发生远处转移的肿瘤患者会出现恶性胸腔积液，其中肿瘤类型以肺癌、乳腺癌和淋巴瘤为主，约占87.3%[1]。恶性胸腔积液往往发生迅速，若不及时治疗可严重影响患者的呼吸循环功能[2]。临床上除了基本的胸腔穿刺治疗外，通常需要配合胸腔内注射药物，以促进胸膜粘连或者杀灭肿瘤细胞。

铜绿假单胞菌制剂（PAI）作为生物反应制剂，可减低药物对胸腔局部的刺激性。有研究报道，其应用于恶性胸腔积液时可降低不良反应发生率，具有较好的临床疗效[1]。但是，其与传统的化疗药物相比，PAI 的疗效和安全性如何，目前尚不明确。为此，在本研究中笔者采用Meta 分析的方法系统评价了PAI治疗恶性胸腔积液的疗效和安全性，以为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）；无论是否采用分配隐藏或实施盲法；语种为中文或者英文。排除重复发表、设计不严谨及未报道关键数据的文献。

1.1.2 研究对象 经胸部B 超、X 线或者CT 检查诊断为胸腔积液，且胸腔积液量为中到大量，同时胸水脱落细胞学或胸膜等病理检查确诊者。性别、年龄不限。

1.1.3 干预措施 对照组患者采取常规治疗，如灌注顺铂、利多卡因和地塞米松等；试验组患者在对照组治疗的基础上给予PAI。

1.1.4 结局指标[3]①完全缓解（CR）率；②部分缓解（PR）率；③稳定（SD）率；④进展（PD）率；⑤不良反应发生率（包括发热、胸痛、胃肠道反应、血液系统反应和肝、肾功能异常）。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMBase、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）和万方数据库，检索时限均为从建库起至2014年3月。检索词包括“绿假单胞菌制剂”“绿脓杆菌制剂”“恶性胸腔积液”“pseudomonas aeruginosa”“malignant pleural effusion”。

1.3 资料提取

依据纳入和排除标准，由两位研究者通过阅读题目和摘要对文献进行独立的评价。排除不符合纳入标准的文献后，继续阅读全文，以确定是否纳入。然后交叉核对筛选的结果，如有不同意见时通过讨论或征求第三方研究者协助解决。

1.4 文献质量评价

提取文献一般资料，如作者姓名、发表时间、患者性别、年龄和干预措施等。采用Jadad 计分法评价纳入文献的质量[4]，主要对纳入研究的随机方法、分配隐藏、盲法、基线情况和失访退出情况进行评价。根据Jadad量表对入选文献质量打分，1～3分视为低质量研究，4～7分视为高质量研究。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.2.9统计软件进行Meta 分析。对纳入研究统计学异质性进行评价，对无统计学异质性的研究进行亚组分析。当各亚组内无统计学异质性（P＞0.1或I2＜50%）时，采用固定效应模型分析；当各亚组内有统计学异质性（P≤0.1或I2≥50%）时，采用随机效应模型分析。计数资料采用相对危险度（RR）及95%可信区间（CI）表示，计量资料采用均数差（MD）及其95%CI表示。各研究间的异质性采用χ2检验。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息和质量评价结果

共检索到文献109篇，排除无关、重复的文献，最终共纳入9项研究[5-13]，合计546例患者。其中，3项研究报道了随机分组的方法[5-7]，4项研究报道了失访和退出的情况[5-8]，所有研究均未对分配隐藏和盲法的情况进行描述。纳入研究基本信息和质量评价结果详见表1。

表1 纳入研究基本信息和质量评价结果Tab 1 General information and quality evaluation of included studies

2.2 疗效的Meta分析结果

2.2.1 CR 率 9 项研究均报道了CR 率[5-13]，各项研究间无统计学异质性（P＜0.000，I2＝0），采用固定效应模型分析，详见图1。Meta分析结果显示，试验组患者CR率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[RR＝1.65，95%CI（1.25，2.17），P＜0.000]。根据对照组干预措施的不同进行亚组分析。①在铜绿vs顺铂亚组中[6-10]，各研究间无统计学异质性（P＝0.01，I2＝0），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，铜绿组患者CR 率显著高于顺铂亚组，两组比较差异有统计学意义[RR＝1.6，95%CI（1.10，2.33），P＝0.01]。②在铜绿vs 空白亚组中[5，11-13]，各研究间无统计学异质性（P＝0.01，I2＝0），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，铜绿组患者CR率显著高于空白亚组，两组比较差异有统计学意义[RR＝1.71，95%CI（1.13，2.57），P＝0.01]。

图1 两组患者CR率的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of CR rate in 2 groups

2.2.2 PR率 9项研究均报道了PR率[5-13]，各项研究间无统计学异质性（P＜0.000，I2＝0），采用固定效应模型分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组患者PR率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[RR＝1.49，95%CI（1.20，1.85），P＜0.000]。根据对照组干预措施的不同进行亚组分析。①在铜绿vs顺铂亚组中[6-10]，各研究间无统计学异质性（P＝0.003，I2＝0），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，铜绿组患者PR 率显著高于顺铂亚组，两组比较差异有统计学意义[RR＝1.52，95%CI（1.15，2.00），P＝0.003）]。②在铜绿vs 空白亚组中[5，11-13]，各研究间无统计学异质性（P＝0.03，I2＝0），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，铜绿组患者PR率显著高于空白亚组，两组比较差异有统计学意义[RR＝1.46，95%CI（1.03，2.06），P＝0.03]。

图2 两组患者PR率的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of PR rate in 2 groups

2.2.3 SD率 9项研究均报道了SD率[5-13]，各项研究间无统计学异质性（P＜0.000，I2＝0），采用固定效应模型分析，详见图3。Meta分析结果显示，试验组患者SD率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[RR＝0.42，95%CI（0.30，0.58），P＜0.000]。根据对照组干预措施的不同进行亚组分析。①在铜绿vs顺铂亚组中[6-10]，各研究间无统计学异质性（P＜0.000，I2＝0），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，铜绿组患者SD 率显著低于顺铂亚组，两组比较差异有统计学意义[RR＝0.45，95%CI（0.29，0.69），P＜0.000]。②在铜绿vs 空白亚组中[5，11-13]，各研究间无统计学异质性（P＜0.000，I2＝0），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，铜绿组患者SD率显著低于空白亚组，两组比较差异有统计学意义[RR＝0.38，95%CI（0.23，0.64），P＜0.000]。

图3 两组患者SD率的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of SD rate in 2 groups

2.2.4 PD率 8项研究报道了PD率[5-11，13]，各项研究间无统计学异质性（P＜0.000，I2＝0），采用固定效应模型分析，详见图4。Meta 分析结果显示，两组比较有统计学差异[RR＝0.35，95%CI（0.19，0.64），P＜0.000]。根据对照组干预措施的不同进行亚组分析。①在铜绿vs顺铂亚组中[6-10]，各研究间无统计学异质性（P＝0.004，I2＝0），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，铜绿组患者PD 率显著低于顺铂亚组，两组比较有统计学差异[RR＝0.32，95%CI（0.15，0.70），P＝0.004]。②在铜绿vs 空白亚组中[5，11，13]，各研究间无统计学异质性（P＝0.07，I2＝0%），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，铜绿组患者PD 率低于空白亚组，两组比较无统计学差异[RR＝0.40，95%CI（0.15，1.08），P＝0.07]。

图4 两组患者PD率的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of PD rate in 2 groups

2.3 不良反应的Meta分析结果

9项研究报道了发热和胸痛[5-13]，7项研究报道了出现胃肠道和血液系统并发症的情况[6-10，12-13]，3项研究报道了肝肾功能异常的情况[6，9-10]。两组患者不良反应的Meta 分析结果详见表2。

表2 两组患者不良反应的Meta分析结果Tab 2 Meta-analysis of ADR in 2 groups

2.4 发表偏倚

对报道了PR 率的研究进行发表偏倚分析，详见图5。结果显示，图形分布左右基本对称，呈现下宽上窄的倒漏斗样，提示发表偏倚的风险较小。

3 讨论

PAI是我国自主研发的新药，是以铜绿假单胞菌菌体为载体，结合了普通Ⅰ型菌毛和铜绿假单胞菌自身菌毛，具有高效、广谱的免疫原性的生物制剂。有研究显示，该药主要通过激活机体的免疫功能[14]，来抑制免疫细胞的凋亡和坏死，以及诱发特异性细胞毒性反应[15]。临床试验表明，其对于乳腺癌、胃癌和肺癌都具有较好的疗效且无严重的并发症[16]。

图5 两组患者PR率的倒漏斗图Fig 5 Inverted funnel plot of PR rate in 2 groups

本研究结果显示，试验组患者CR 率、PR 率、SD 率显著优于对照组，差异有统计学意义，说明PAI 治疗恶性胸腔积液疗效较好；试验组患者PD 率显著低于对照组，差异有统计学意义，提示常规治疗联合顺铂或PAI 均不会减缓疾病的进展，这可能与发生恶性胸腔积液的患者为疾病的晚期有关。

在安全性方面，试验组不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义。亚组分析表明，与顺铂比较，PAI 联合治疗的胃肠道反应、血液系统异常和肝肾功能异常的发生率有所降低，发热和胸痛的发生率有所增加。可能与PAI可直接接触胸膜而诱发的急性炎症反应有关[17]。

本研究进行发表偏倚分析时显示倒漏斗图左右对称，说明发表偏倚的风险较小，同时异质性检验显示测量指标间的一致性较好。但是方法学质量评价结果显示，纳入研究的质量不高，Jadad 评分均较低，仅3 项研究描述了随机分组的方法，而多数研究对随机方法和盲法未进行详细描述，这在一定程度上减弱了本研究的论证强度。

综上所述，PAI 治疗恶性胸腔积液可以提高临床疗效，降低不良反应。但是，由于纳入研究质量不高、样本量较小，该结论仍需高质量、大样本的RCT进一步证实。

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