磷酸肌酸钠治疗小儿病毒性心肌炎疗效的Meta分析

2014-03-09杨洪清吴俊超杨静清宋道兵刘厚层杨国华老河口市第一人民医院小儿内科湖北老河口441800随州市妇幼保健院儿内科湖北随州44100武汉大学基础医学院医学遗传学系武汉40071

中国药房 2014年36期

杨洪清，吴俊超，杨静清，宋道兵，刘厚层，杨国华，铁楷（1.老河口市第一人民医院小儿内科，湖北老河口 441800；.随州市妇幼保健院儿内科，湖北随州 44100；.武汉大学基础医学院医学遗传学系，武汉 40071）

小儿病毒性心肌炎（Viral myocarditis of children，VMCC）是小儿心血管系统常见疾病之一，其病理特征为心肌细胞的坏死或变性，偶可累及心包或心内膜[1]。部分轻型VMCC患儿呈现迁延性、慢性进程，可演变为扩张性心肌病[2]；重型VMCC即小儿暴发性心肌炎，患儿会突然出现烦躁不安、呼吸困难、严重心律失常，可于数十小时内死亡[3-4]。因此，国内外的研究者们经过40余年的不断探索，逐步形成了采取卧床休息、抗病毒、改善心肌营养等常规综合措施治疗该病[1，5]。

2008年，磷酸肌酸钠（Creatine phosphate disodium，CPS）开始用于治疗VMCC，由于疗效较好，逐渐在临床广泛使用[6-18]。文献称CPS 可以稳定肌纤维膜，通过抑制核苷酸分解酶而保持细胞内腺嘌呤核苷酸水平，抑制缺血心肌部位的磷脂降解，抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集而改善缺血部位的微循环，达到改善营养和保护心肌的目的[19]。但是，这些研究样本量较小，且临床试验基线不尽一致，支持其用于治疗VMCC的证据是否充分可靠尚不清楚。鉴于此，本研究拟采用Meta 分析的方法对CPS 治疗VMCC 的临床效果进行系统评价，以为临床治疗提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型所选研究均属随机对照试验（RCT），剔除数据有误、数据不完整或无法获得数据的文献以及重复发表文献。

1.1.2 研究对象所选研究中的患儿符合公认的、权威的VMCC 的诊断标准[2]，并经实验室检查排除中毒性、结缔组织性等侵犯心肌所致疾病，同时排除资料不全者。各组例数均在30例以上。

1.1.3 干预措施试验组和对照组患者均采用相同的常规治疗，包括卧床休息、抗病毒、给予1，6 二磷酸果糖、大剂量维生素C、辅酶Q10、维生素E、复合维生素B、参麦饮、黄芪口服液、丙种球蛋白、糖皮质激素等，出现心律失常、心功能不全和休克时给予相应治疗。在此基础上，试验组患者加用CPS 静脉滴注，剂量及使用次数不限。

1.1.4 结局指标 ①总有效率，②心肌酶谱阴转率，③心电图阴转率。其中，总有效率为主要指标。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane Library（2013年第11期）、PubMed、Medline、EMBase、中国学术期刊网络出版总库、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国博士学位论文全文数据库和中国优秀硕士学位论文全文数据库。同时，手工检索相关资料及各论文参考文献目录，收集有关CPS治疗VMCC 的RCT 文献，检索文献起止时间均为建库起至2013年12月。检索无语种限制。中文检索主题词：“小儿病毒性心肌炎”“磷酸肌酸钠”“心肌营养”“治疗”等；英文检索主题词为：“creatine phosphate disodium”“viral myocarditis”“randomized controlled trials”。

中文检索策略式（以CBM为例）为：

#1（“小儿病毒性心肌炎”[常用字段：智能]OR“病毒性心肌炎”[常用字段：智能]OR“小儿心肌炎”[常用字段：智能]）AND（药物疗法）

#2（“磷酸肌酸钠”[常用字段：智能]OR“磷酸肌酸二钠”[常用字段：智能]OR“心肌营养”[常用字段：智能]）AND（治疗应用）

#3（#1）AND（#2）

1.3 资料提取与质量评价

剔除重复发表的文献，通过阅读文题和摘要，排除明显不相关文献，进一步阅读全文，检出符合纳入标准的文献。使用统一的数据提取表提取数据，数据收集和分析由两位研究者独立完成并互相核对，如有分歧，通过讨论或由第三位研究者协助解决。质量评价标准使用最新版Cochrane 手册“对随机试验的偏倚风险评估工具”（Version 5.1.0）对纳入研究的方法学质量进行评价，包括以下7个方面：1）随机序列产生；2）分配隐藏；3）实施者和患者盲法；4）结局测量者盲法；5）结局指标数据不全；6）选择性报告；7）其他偏倚。

1.4 统计学方法

采用Cochrane 协作网提供的Rev Man 5.2.3统计软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）、比值比（OR）或危险度差值（RD），三者均以95%可信区间（CI）表示。各纳入研究结果间的异质性检验采用χ2检验。如果各研究间不存在统计学异质性（P＞0.10，I2＜50%）和临床异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析；反之，则分析异质性产生的来源，对可能导致异质性的因素进行恰当的处理（如亚组分析），如果仅有统计学异质性而无临床异质性时，采用随机效应模型进行Meta分析。对于临床异质性大、不可合并的试验结果采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出47篇文献，均来自中文电子数据库，外文数据库无此类文献。通过阅读文题与摘要，剔除重复文献后获得文献43篇，阅读文题和摘要初筛排除5篇，进一步阅读全文又排除25篇，最后纳入定性和定量合成的文献共13篇，合计1 195例患者，其中试验组611 例，对照组584 例[6-18]。文献筛选流程及结果详见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入研究基本特征

13 篇文献均采用了随机对照设计，试验组和对照组样本量符合统计学要求，两组患者性别、年龄、病情、病程、心电图变异率和心肌酶谱水平等方面均提到差异无统计学意义，基线具有可比性。13 篇（项）RCT 均采用CPS 为试验组的治疗手段，剂量多为每次0.5～1.0 g，每日1 次，静脉滴注，疗程为7～14 d[6-18]。纳入研究基本特征详见表1。

2.3 纳入研究质量评价结果

纳入的13 项RCT 中均描述了具体的随机序列产生，5项为抽签[6-10]，8项为随机数字表[11-18]；12项采用了分配隐藏[6-8，10-16]；9项实施盲法，其中7项对受试者单盲[10-16]，2项对受试者和医师双盲[6-7]；10 项结局指标规范完整[6-8，10-11，13-15]，测量偏倚小；8项结局数据完整[8-10，13-16，18]，无失访偏倚；7项试验计划书不能获取[7-8，11-12，14-15，18]，可能导致发表偏倚；8 项无其他偏倚风险[6，8，10-11，13-15，18]。经综合判定，随机序列产生、分配隐藏、患者盲法、结局指标及评价存在低偏倚风险，选择性报道存在高偏倚风险。纳入研究质量评价结果详见图2。就每项研究而言，曹杰星[6]、冯媛元[9]、张伟东[17]的报道为高偏倚风险，憨贞慧[6]、张明开[8]、杜慧锋[10]、王小勇[11]、姜悦哲[12]、范科[14]、李艳丽[15]和蔡坚[18]的报道为低偏倚风险，详见图3。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 13 项RCT报道了总有效率[6-18]，各研究间无临床异质性和统计学异质性（P＝0.93，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图4。Meta 分析结果显示，试验组患者总有效率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[OR＝5.16，95%CI（3.48，7.65），P＜0.000]。

2.4.2 心肌酶谱阴转率 8 项RCT 报道了心肌酶谱阴转率[6-7，9-10，12，14，16，18]，各研究间无统计学异质性（P＝0.99，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图5。Meta 分析结果显示，试验组患者心肌酶谱阴转率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[OR＝2.86，95%CI（1.97，4.14），P＜0.000]。

表1 纳入研究基本特征Tab 1 The basic characteristics of included studies

图2 所有纳入研究产生偏倚风险的项目所占百分比的判断Fig 2 Bias analysis diagram：the percentage of bias risk project in all included studies

图3 所有纳入研究每个偏倚风险项目的判断Fig 3 Bias risk graph：judgment of each bias risk project in all included studies

2.4.3 心电图阴转率 5项RCT报道了心电图阴转率[6，8，14，16，18]，各研究间无统计学异质性（P＝0.40，I2＝1%），采用固定效应模型进行分析，详见图6。Meta 分析结果显示，试验组患者心电图阴转率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[OR＝2.32，95%CI（1.46，3.70），P＜0.000]。

2.5 安全性分析

13项RCT均描述了CPS治疗VMCC的安全性，结果均未发现过敏反应、血压下降和大量磷酸盐摄入时可能引起的对钙代谢、激素分泌的影响，患者肝、肾功能无异常表现。

2.6 发表偏倚分析

以总有效率为指标绘制倒漏斗图，详见图7。结果显示，各研究离散度较小，处于倒漏斗图的顶部，漏斗图顶小底大，提示发表偏倚小。

2.7 敏感性分析

图4 两组患者总有效率的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

图5 两组患者心肌酶谱转阴率的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of negative rate of myocardial enzyme spectrum in 2 groups

以剔除某1～2个RCT后，重新合并该效应量的方法对总有效率进行了敏感性分析，详见表2。结果，剔除前后的Meta分析数据未发生较大变化，提示本研究结果稳健性较高。

3 讨论

图6 两组患者心电图转阴率的Meta分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of negative rate of ECG in 2 groups

图7 总有效率的倒漏斗图Fig 7 Inverted funnel plot of tolal effective rate

表2 总有效率的敏感性分析Tab 2 The sensitivity analysis of the total effective rate

VMCC可由多种病毒感染引起，发病机制尚不完全明确，目前认为病毒对心肌的直接侵袭作用以及病毒感染引起的免疫功能紊乱是该病的主要发病机制[1]。暴发性心肌炎是VMCC重型，病死率高。由于VMCC临床表现多不典型，因此早诊断、早干预尤其重要[4]。本研究结果显示，CPS 治疗VMCC的总有效率[OR＝5.16，95%CI（3.48，7.65），P＜0.000]、心肌酶谱阴转率[OR＝2.86，95%CI（1.97，4.14），P＜0.000]和心电图阴转率[OR＝2.32，95%CI（1.46，3.70），P＜0.000]显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义，提示CPS 治疗VMCC 疗效较好。安全性方面，纳入的13 项研究均未发现严重的不良反应发生，说明CPS治疗VMCC的安全性亦较好。

本研究仍存在以下局限性：（1）未能检索到国外的有关文献，纳入研究均为国内级别较低的医疗卫生机构的RCT，发表论文的杂志影响力也较小。（2）各个RCT 的样本含量较小，易受机遇性因素的影响而增加偏倚的机会。（3）因伦理学要求，无法获得单用CPS 治疗VMCC 的RCT，可能存在实验的选择性、实施性和测量性偏倚。（4）未发表的文献亦无法获取，缺乏灰色文献，可能存在发表偏倚。（5）CPS单价过高，对病例的双盲选择有一定的不利影响。

综上所述，CPS治疗VMCC疗效较好，由于纳入研究数量较少、质量不高，此结论还需要大样本、高质量的RCT 进一步验证。此外，CPS在救治VMCC时的适宜剂量、疗程等亦还需进一步研究，以为临床治疗提供参考。

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