常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病的MRI特征
2014-03-09刘明霞LIUMingxia
刘明霞LIU Mingxia
刘梦雨3LIU Mengyu
娄 昕3LOU Xin
肖华峰3XIAO Huafeng
马 林3MA Lin
常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病的MRI特征
刘明霞1,2LIU Mingxia
刘梦雨3LIU Mengyu
娄 昕3LOU Xin
肖华峰3XIAO Huafeng
马 林3MA Lin
目的探讨常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病（CADASIL）的MRI特点，提高对本病脑内MRI表现的认识。资料与方法回顾性分析经临床确诊的7例CADASIL患者及其2例家系成员的颅脑MRI资料，其中5例进行Notch3基因检查，1例进行皮肤组织活检。分析患者脑内病变的分布和信号特征。结果9例患者中3例MRI初诊为CADASIL。5例Notch3基因突变，1例皮肤组织活检证实血管平滑肌细胞表面出现嗜锇颗粒沉积。MRI图像显示双侧额叶皮质下与侧脑室旁白质内广泛、融合病灶，呈基本对称性分布，呈稍长T1长T2信号，T2 FLAIR呈高信号9例；双侧颞极白质病灶（O'Sullivan征）5例；外囊T2WI呈高信号6例；皮层下腔隙性病灶（SLLs）4例；基底节区、丘脑腔隙性梗死5例；桥脑T2WI呈高信号6例；微出血2例；仅1例发现小脑小片状软化灶；脑萎缩5例；3例检出新发脑梗死。结论CADASIL的颅脑MRI特征主要为大致对称分布的脑白质病变、皮层下和深部灰质多发腔隙性脑梗死、脑萎缩，具有一定的特征性，可以作为CADASIL初诊筛查和随访的重要检查方法。
CADASIL；磁共振成像
常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白 质 脑 病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarction and leukoencephalopathy, CADASIL）是一种非淀粉样变性、非动脉硬化性的常染色体显性家族遗传性脑血管病，主要由人类染色体19p13的Notch3基因突变所致，典型的临床表现为反复发作的缺血性脑卒中、进行性或阶梯样发展的智能减退及精神异常[1]。MRI对诊断CADASIL患者脑内病变的敏感性高，可以发现无症状患者的脑内病变。本研究回顾性分析7例CADASIL患者及其2例家系成员的颅脑MRI表现，探讨CADASIL患者的MRI特征，为临床诊断提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象 收集2006-01～2013-12解放军总医院收治住院的7例CADASIL患者及其2例家系成员的临床资料及MRI图像，其中5例进行Notch3基因检查，1例进行皮肤组织活检，均符合CADASIL的诊断标准[1]（表1），其余3例经MRI和临床检查诊断为CADASIL。其中男5例，女4例；年龄36～56岁，平均（44.3±5.4）岁；临床表现：5例肢体无力，4例出现认知功能减退，3例言语表达困难，2例出现头痛，2例出现抑郁，1例无临床症状。先证者1男，37岁，经MRI检查初诊为CADASIL，然后行基因检测检查证实，其小姨（女，42岁）经MRI检查结合临床检查初诊为CADASIL。先证者2男，51岁，经MRI检查初诊为CADASIL，然后行基因检测，其妹妹（女，45岁）经MRI检查结合临床检查诊断为CADASIL。
表1 CADASIL的诊断标准
1.2 仪器与方法 采用GE Signa Excite 3.0T超导型全身MRI扫描仪，8通道头部相控阵线圈，患者行颅脑MRI检查，检查序列：横轴位T1WI：TR 500 ms，TE 9 ms，TI 750 ms，矩阵256×256，层厚5 mm，层间距1.5 mm，层数20；横轴位T2WI：TR 4000 ms，TE 99 ms，矩阵256×256，层厚5 mm，层间距1.5 mm，层数20；液体衰减反转恢复（fuid attenuated inversion recovery, FLAIR）T2WI序列：TR 9602 ms，TE 108 ms，TI 2400 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，层数22，视野24 cm×24 cm，矩阵320×224，激励次数1；扩散加权成像（DWI）：SE-EPI序列，轴位扫描，TR 10 000 ms，TE最小值，TI 2200 ms，b值取1000 mm2/s，层数20（均复制常规MRI的扫描线，使扫描层面与前相同）；采用常规三维时间飞跃法MRA序列进行颅脑血管成像。其中1例患者行三维快速扰相梯度回波序列：TR 6.3 ms，TE 2.8 ms，TI 450 ms，层厚1.0 mm，层间距0，层数118，视野24 cm×24 cm，矩阵256×256，激励次数1。
1.3 图像分析 由2名主治医师以上MRI诊断医师采用双盲法对MRI图像脑内病变分布和信号特点进行分析。以脑室形态扩大，脑沟、脑池、脑裂加深作为评价脑萎缩的标准。
2 结果
2.1 基因检测及皮肤组织活检结果 4例患者Notch3基因3号和4号外显子发现错义突变，1例患者3号和4号外显子之间非编码序列的最后一个碱基存在G-T的杂合突变。1例皮肤组织活检证实血管平滑肌细胞表面出现嗜锇颗粒沉积。
2.2 MRI表现 9例患者双侧额叶皮质下与侧脑室旁白质内出现大致对称性分布病灶，呈稍长T1长T2信号，T2 FLAIR呈高信号。1例发现小脑小片状软化灶；3例检出新发脑梗死，DWI呈高信号。MRA检查8例颅内较大动脉未见明显异常，1例左侧大脑中动脉狭窄。1例经基因检测确诊先证者MRI表现为双侧颞极白质病灶（O'Sullivan 征）、外囊T2WI呈高信号、皮层下腔隙性病灶（SLLs）、丘脑腔隙性梗死，桥脑T2WI呈高信号，脑萎缩5例（图1）。患者小姨无临床症状，MRI可见双侧颞极白质病灶（O'Sullivan 征）、外囊T2WI呈高信号、皮层下腔隙性病灶（SLLs）、丘脑腔隙性梗死，桥脑T2WI呈高信号，微出血（图2）。9例患者中3例MRI初诊为CADASIL。见表2。
表2 9例CADASIL的MRI特殊征象
图1 男，37岁，CADASIL。双侧脑室旁白质内基本对称性分布、稍长T1长T2信号，内部散在小斑片样长T1长T2信号（箭），双侧额叶脑沟加深提示脑萎缩（A）；双侧基底节区、丘脑多发长T2信号软化灶（箭头）；外囊T2WI呈高信号（箭，B）；侧脑室旁白质高信号（箭），外囊高信号（箭头），颞叶白质高信号（圆圈，C）；侧脑室旁白质区散在腔隙性脑梗死，呈长T1信号（箭，D）
图2 女，42岁，CADASIL。双侧颞极白质长T2信号病灶（O'Sullivan征，箭），皮层下腔隙性病灶（SLLs，箭头）；颞叶皮层与白质之间多发呈线状排列的小圆形低信号，与脑脊液信号一致（A）；内囊前肢与外囊T2 FLAIR呈高信号，呈“人”字征（箭，B）；同一层面T1WI（C）和T2WI图像（D）示侧脑室旁微出血（圆圈），较新鲜出血显示为小斑点/斑片状T1高信号，T2等或低信号，陈旧出血显示均为低信号
3 讨论
3.1 CADASIL的临床表现及流行病学特征 CADASIL是一种基因突变所致的显性遗传性全身性动脉病，其主要发病机制是与Notch3基因突变相关的血管平滑肌细胞发生退行性病变[2]。本病由Sourander等[3]于1977年首次报道；1994年，Bousser等[4]将本病正式命名为CADASIL。本病发病率约为1.98/10万成年人[5]，也有些学者认为CADASIL的实际发病率更高[6]。CADASIL一般中青年起病，有明显的家族倾向，发病年龄在29～74岁之间，平均45岁[6,7]。CADASIL临床表现复杂多样，主要有：①偏头痛为主要临床表现之一，多于疾病早期出现[8]，但我国患者以头晕多见；②反复发作的脑梗死或短暂性脑缺血发作；③较常见的血管性认知障碍和痴呆，可伴有精神和情感障碍；④少数患者出现脑出血、类似急性脑炎的昏迷现象及冠心病，也可以头晕为始发症状[9]；⑤少见症状有癫痫、抑郁综合征和神经性耳聋。本组病例中仅2例患者出现头痛，4例出现认知功能减退，2例出现抑郁。
3.2 CADASIL的MRI表现 MRI是诊断CADASIL脑部病变最重要、最敏感的方法，对于小于35岁的患者，检出病变的敏感度约为100%[10]，即使无症状患者脑内也可能出现MRI特征性改变，本组1例无任何症状患者MRI检查显示脑内多发病变。CADASIL的MRI表现包括脑白质病变、皮层下和脑深部灰质及脑干多发腔隙性脑梗死、脑萎缩。病变大致对称分布于双侧脑室周围白质、颞极、基底节、丘脑、内囊、外囊和脑桥等[11]。
3.2.1 脑白质 CADASIL的脑内白质病变主要分布于皮层下白质、侧脑室旁白质、半卵圆中心、内外囊、胼胝体，表现为大致对称、多发稍长T1长T2信号，T2 FLAIR呈高信号，晚期随病变数量增多、范围增大逐渐融合成片状。外囊受累是CADASIL的特异征象[12]，表现为T2WI及T2 FLAIR呈高信号，诊断CADASIL的敏感度和特异度分别为93%和45%[13]，并有助于CADASIL与其他小动脉疾病的鉴别诊断[8]。当外囊与内囊前肢同时受累时，T2WI和T2 FLAIR横轴位图像信号呈“人”字征。本组6例可见外囊受累。Coulthard等[14]认为大脑半球病变常累及额叶白质，其次是颞叶和岛叶，很少累及枕叶。O'Sullivan等[15]认为颞叶前部（颞极）白质内T2WI及T2 FLAIR呈高信号是CADASIL的特征性表现，并把该部位T2WI呈高信号定义为O'Sullivan征，对本病的诊断敏感度为89%，特异度为86%。此外，皮层下腔隙性病灶（SLLs）也是诊断CADASIL的指标之一[11]，早期也常出现于颞极，表现为皮层与白质之间多发呈线状排列的小圆形脑脊液样信号，可向颞叶后部及额叶发展，其病理基础是扩大的穿支动脉血管周围间隙。Yamamoto等[16]发现，在颞极的血管周围间隙扩大病灶的发生率、数量和面积明显高于同年龄组志愿者和皮层下缺血性脑血管病患者。本组患者病变均分布于额、颞叶，5例可见O'Sullivan征，4例可见SLLs征。既往研究认为O'Sullivan征和SLLs征的发生率和数量随患者年龄的增长而增加[11,16,17]，但本组病例未见此趋势，可能与样本量较小有关。
3.2.2 脑灰质 CADASIL脑深部灰质病灶以腔隙性脑梗死灶为主，陈旧病灶表现为小片状长T1长T2信号的软化灶，T2 FLAIR呈低信号[18]。临床症状明显的患者可见新发梗死病灶，DWI呈高信号。腔隙性脑梗死灶也发生于半卵圆中心、侧脑室旁白质内、桥脑。本组5例可见基底节区及丘脑陈旧性腔隙性梗死灶，3例伴有新发脑梗死灶，临床表现为不同程度的肢体无力、言语不利或行走不稳。
3.2.3 幕下结构 CADASIL的幕下损害主要发生于脑干，桥脑最多，其次为中脑、延髓，很少累及小脑[8,19,20]。本组6例桥脑见异常信号，仅1例小脑半球显示异常信号。
3.2.4 脑萎缩 CADASIL患者的脑萎缩进展较正常人明显加快。Peters等[21]对76例CADASIL患者与正常志愿者的脑容积进行对照，发现CADASIL主要表现为大脑皮质萎缩，萎缩程度与脑白质病变范围呈正相关，脑萎缩可以作为评估病情进展程度的一个重要指标。本组5例出现脑萎缩。
3.2.5 脑出血 CADASIL患者常伴有脑内微灶性出血，发生率为31%～69%，主要位于皮质下白质、白质、丘脑和脑干[12]。梯度回波像和磁敏感加权成像具有很好的显示能力，表现为圆点状低信号。微出血的原因可能与CADASIL本身病变、使用抗血小板聚集药物和患者年龄有关[22]。Lian等[23]认为MRI对脑内微出血灶的检出有助于临床预测CADASIL患者自发性脑出血的风险，指导临床合理应用抗血栓类药物。本组2例患者可见微出血灶，分布于基底节区、丘脑、侧脑室旁白质区。陈旧出血灶在各个序列均表现为低信号，T2WI、DWI及ESWAN显示较清晰。较新鲜的微出血灶T1WI呈点状高信号。
3.3 鉴别诊断 CADASIL需与皮层下动脉硬化性脑病、多发硬化、肾上腺脑白质营养不良、Pick病等进行鉴别，可以根据发病年龄、病史、家族史及CADASIL的MRI典型表现进行鉴别。皮层下动脉硬化性脑病主要发生于老年人，有明确的高血压、脑卒中、进行性痴呆及行动障碍等病史，一般不累及胼胝体、岛叶及颞极白质。多发硬化是一种自体免疫性疾病，一般起病于20～40岁，女性多于男性，病灶表现为时间及空间多发； MRI表现主要为单发或多发病灶，典型表现为病变与侧脑室垂直，呈“直角征”，活动期可有强化，而CADASIL很少出现异常强化征象。
总之，CADASIL脑内病变的MRI表现具有一定的特征性，O'Sullivan征、SLLs征、“人”字征、微出血灶等有助于诊断本病，病灶常累及额叶及颞叶白质，很少累及枕叶。中青年发病患者如有阳性家族史，脑部MRI有特异性征象，应考虑本病的可能。MRI检查可以作为CADASIL初诊筛查和随访的重要检查方法。
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（责任编辑 张春辉）
MRI Features of Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarction and Leukoencephalopathy
PurposeTo investigate the MRI features of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarction and leukoencephalopathy (CADASIL), so as to improve the understanding of MRI manifestations of this disease.Materials and MethodsMR imaging of seven patients with CADASIL and two family members confirmed clinically were recruited. Five cases were confrmed by Notch3 genetic testing and one case by skin biopsy. The distribution and signal intensity characteristics of brain lesions were analyzed retrospectively.ResultsThree of nine cases were diagnosed by MRI. Five cases were confirmed with Notch3 gene mutation. Skin biopsy of the remaining case revealed granular osmiophilic materials on the surface of vascular smooth muscle. Brain MRI findings included bilateral symmetric distributed confluent lesions in the subcortical and periventricular white matter in the frontal lobe, hypointensity on T1WI and hyperintensity on both T2WI and T2 FLAIR imaging in nine cases. O'Sullivan sign was shown in fve cases. The external capsule was involved in six cases, which appeared as hyperintensity on T2WI. Subcortical lacunar lesions (SLLs) were seen in four cases. Lacunar infarction in the basal ganglia and thalamus were presented in fve cases. T2WI hyperintensity at the pon was found in six cases. Cerebral microbleeds were revealed in two cases. Only one case showed a small malacia in the cerebellum. Brain atrophy was detected in fve patients. Three cases showed acute infarctions.ConclusionBrain MRI manifestations of CADASIL are characterized by leukoencephalopathy with symmetrical distribution, SLLs and brain atrophy, which may give some information in the preliminary diagnosis or help to exclude CADASIL.
CADASIL; Magnetic resonance imaging
1.解放军305医院放射科 北京 100017
2.解放军医学院 北京 100853
3.解放军总医院放射科 北京 100853
马 林
Department of Radiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
Address Correspondence to: MA Lin
E-mail: cjr.malin@vip.163.com
R742；R445.2
2014-03-25
修回日期：2014-03-31
中国医学影像学杂志
2014年 第22卷 第4期：305-309
Chinese Journal of Medical Imaging
2014 Volume 22(4): 305-309
10.3969/j.issn.1005-5185.2014.04.017
