变应性支气管肺曲霉病的临床诊治体会

高卫卫，李 培，施 毅

变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是一种变态反应性疾病，以机体对寄生于支气管内的曲霉发生变态反应为特点，临床上容易误诊和漏诊。一旦误诊，不仅延误病情，且治疗效果差，因此早期诊断、充分治疗和恰当监测对患者的预后及转归均有重要意义。文中选取我科典型的ABPA患者2例，对其临床特点、诊断及治疗转归报道如下。

1 病例资料

患者1，女，40岁。因“反复发作性气喘20年，咳嗽、痰中带血1月”于2011年12月24日入院。患者自1990年来反复发作性咳嗽、咳痰伴胸闷喘息，痰量多，为白色黏液状间断带鲜血，曾多次在当地医院诊断为支气管扩张伴感染、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性粒细胞性肺炎等，并给予抗感染、止咳、化痰、平喘等治疗后症状未见明显好转。2011年11月25日受凉后再次出现上述症状，无咯血、畏寒及发热，于当地医院给予“左氧氟沙星及阿奇霉素”抗感染治疗9d后病情无好转，转入我院进一步治疗。胸部CT示双肺中心型支气管扩张，以双下肺为著，双肺均可见围绕支气管的散发浸润影。拟“支气管扩张伴感染”收住入院。平素体质较差，幼年起反复发作性哮喘。否认粉尘、霉物、动物皮毛等接触史。查体:体温36.6℃，脉搏80次/min，呼吸15 次/min，血压 110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。双侧胸廓对称无畸形，双肺可闻及散在哮鸣音，双下肺少量湿啰音。血常规:白细胞总数7.4×109/L、C 反应蛋白8.8mg/L、血沉 59 mm/h、嗜酸性粒细胞0.7×109/L;痰培养:铜绿假单胞菌;肝肾功能及电解质均未见异常;血清IgE＞1000IU/mL;血气(不吸氧体温36.5℃):动脉血 pH 7.41，动脉血氧分压 60 mmHg，动脉血二氧化碳分压36mmHg;肺功能:重度混合性肺功能障碍，以阻塞为主，支气管舒张试验阳性。根据患者疾病特征:发作性喘息，周围血嗜酸性粒细胞增高，血清IgE＞1000IU/mL;胸部CT示:双肺中心型支气管扩张，以双下肺为著，双肺均可见围绕支气管的散发浸润影，结合既往治疗史，考虑患者可能并非常见的哮喘、肺炎、支气管扩张等疾病。进一步查真菌G试验9.9 pg/mL、GM试验0.7pg/mL;真菌变应性抗原检测:霉菌组合59.5kU/L(正常值 ＜0.35kU/L)，青霉素4.5kU/L(正常值＜0.35 kU/L)，故诊断为 ABPA，于2011年12月30日起给予泼尼松30mg/d(1次/d)，伊曲康唑口服液200mg/次。2周后症状明显减轻，将泼尼松改为隔天1次，继续使用伊曲康唑，疗程共16周。2012年4月24日复查胸部CT示，双肺中心性支气管扩张，以双下肺为主，可见少量围绕支气管的浸润影，与11月25日胸部CT相比，双肺浸润影明显减少。血清IgE下降至673IU/mL。

患者2，男，41岁。因“反复咳嗽、咳痰、气喘20年，加重3 d”于2011年1月14日入院。患者于1990年初无明显诱因出现咳嗽、咳痰及气喘症状，咳嗽为阵发性，痰量较多，多为白痰，病程中有2次咯血，鲜红色，量较少，持续2 d后自行停止，由于疾病反复发作，多次在当地医院就诊，诊断为支气管扩张伴感染、哮喘及结核，经抗感染、雾化平喘及抗结核治疗后仍无明显好转而就诊我院。查体:体温36.8℃，脉搏75次/min，呼吸16次/min，血压115/75 mmHg。双侧胸廓对称无畸形，双下肺少量湿啰音，未闻及哮鸣音。入院后血常规示:白细胞8.8 ×109/L，嗜碱细胞 0.09 ×109/L，嗜酸性粒细胞1.23×109/L，肝肾功能及电解质正常，血清 IgE 976.0 IU/mL，胸部CT示两肺上叶及右肺中叶局部支气管扩张伴渗出影，考虑ABPA可能。查真菌G试验 102.0 pg/mL、GM 试验 1.5 pg/mL;真菌变应性抗原检测结果:霉菌组合56.5 kU/L(正常值＜0.35 kU/L)，点青霉6.5 kU/L(正常值 ＜ 0.35 kU/L)，诊断为ABPA。于1月15日起给予泼尼松40 mg/d(1次/d)，联合伊曲康唑口服液200 mg(2次/d)。治疗3个月后伊曲康唑改为1次/d继续应用3个月。泼尼松治疗2周后改为隔天1次，继续使用1个月后每2周减量10 mg直至停药。治疗1周后患者自觉症状明显好转，咳嗽咳痰减轻，伊曲康唑口服液治疗6个月后停用，入我院门诊复查，胸部CT示两肺上叶及右肺中叶局部支气管扩张。与2011年1月14日胸部CT相比，支气管扩张未见明显改善，支气管周围渗出影消失，血清IgE下降至445IU/mL。

2 讨 论

ABPA由Hinton等［1］于1952年首次报道，是由免疫介导的真菌抗原对肺组织的损伤性过敏反应，常见于曲霉孢子吸入，随后形成菌丝与气道上皮的相互作用，进而诱导Th2型免疫反应，出现支气管痉挛，腺体分泌的增加，临床上表现为咳嗽、咳痰伴喘息［2-3］。由于该病少见，认识不足，误诊率高，易误诊为支气管哮喘、肺部感染、肺结核、支气管扩张、嗜酸性粒细胞性肺炎等疾病，被误诊为哮喘的概率可高达3.7% ～11.0%致病情延误［4］。Agarward 等［4］提出 ABPA 是哮喘中的特殊类型，不同于普通哮喘的是ABPA的变应原是真菌或真菌抗原。临床中对于哮喘，尤其重症、难治性及激素抵抗性哮喘，应警惕ABPA。如按照哮喘治疗，不仅疗效差，且容易延误病情。如上述2例ABPA患者，长年未诊断明确，致使疾病迁延。该病与哮喘相鉴别除真菌相关检测外，缺乏特异性指标，通常依赖肺功能和胸部CT。ABPA患者肺功能下降更显著，而ABPA胸部CT更多见中心型支气管扩张以及黏液栓。有研究显示，在高分辨率CT检查中，出现中心性支气管扩张伴黏液栓的影像中，ABPA可高达41%［5］。出现中心性支气管扩张不仅提示肺部已发生不可逆性破坏，更是预后不良的指标，合并中心性支气管扩张病情更易反复，也更难治愈［6］。因此对罹患ABPA的高危患者行曲霉相关变应原检测、血清IgE及嗜酸性粒细胞数目等相关检查，提早明确诊断，防止不可逆性支气管扩张及肺功能改变。如该2例患者复查时虽临床症状好转明显，但胸部CT仍可见明显的支气管扩张，因此应在患者肺部未出现支气管扩张时做出正确诊断以提高治愈率。

目前常用的诊断标准是Rosenberg标准:①发作性的哮喘;②肺部浸润史;③中心性支气管扩张;④外周血嗜酸粒细胞增多;⑤血清曲霉特异性IgE或IgG增高;⑥血清总IgE﹥1000IU/mL;⑦曲霉菌变应原皮试速发反应阳性;⑧曲霉抗原沉淀抗体阳性。满足其中7项诊断标准(必须包括第5项)则可确诊［7］。

ABPA的治疗主要包括糖皮质激素和抗真菌药。糖皮质激素是治疗ABPA的主要方法，目前研究结果一致认为将糖皮质激素用于治疗急性ABPA，以控制临床症状、预防永久的气道损害和肺纤维化的形成。鉴于长期应用皮质类固醇激素会造成严重的免疫损伤和多种代谢异常，也有学者［8］尝试使用吸入中至大剂量糖皮质激素治疗ABPA，但激素的使用并不能预防新病灶的出现，且容易加重代谢异常(包括糖尿病、高脂血症和骨质疏松症)。美国感染性疾病协会指南指出静脉用甲泼尼龙0.5mg/(kg·d)至少6周，症状控制后逐渐减量。抗真菌治疗可以清除气道内的病菌，改善临床症状，并可以降低激素的用量［9-11］，与皮质激素联合使用，可减少激素的用量，还可根除气道内曲霉，从而降低ABPA发作次数、血IgE，改善肺功能和临床症状等。伊曲康唑口服液200 mg口服2次/d，建议使用16周，治疗可显著缓解病情。但研究发现伊曲康唑有40%的治疗失败率，而强调了伏立康唑、泊沙康唑作为而二线及三线用药对该病的治疗作用［12］。评估疾病状况及停药的指针主要包括症状、体征好转程度，皮质类激素用量减少、皮质类激素停药间期延长、嗜酸粒细胞炎症参数水平和IgE浓度以及运动耐量、肺功能及胸部CT的改善状况等。总之，药物减量及停药要根据不同个体、疾病缓解状况等因素实行不同的方案。

［1］ Hinson KF，Moon AJ，Plummer NS.Broncho-pulmonary aspergillosis;a review and a report of eight new cases［J］.Thorax，1952，7(4):317-333.

［2］ Agrwal R，Gupta D，Jindal SK.et al.Aspergillus hypersensitivity and allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with bronchial asthma:systematic review and meta-analysis［J］.Int J Tuberc Lung Dis，2009，13(8):936-944.

［3］ 胡 红，张 丽，余丹阳，等.变应性支气管肺曲霉病七例临床特点分析［J］.中华结核与呼吸杂志，2012，35(1):37-41.

［4］ Agarwal R，Nath A，Aggarwal AN，et al.Aspergillus hypersensitivity and allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with acute severe asthma in a respiratory intensive care unit in North India［J］.Mycoses，2010，53(2):138-143.

［5］ 施 毅，苏 欣.肺部真菌感染的药物治疗［J］.继续医学教育，2006，2:18-22.

［6］ 马艳良，张为兵，余 兵.支气管哮喘患者中变应性支气管肺曲霉病的检出及临床特点初步调查［J］.中国结核与呼吸杂志，2011，34(12):909-912.

［7］ Rosenberg IL，Greenberger PA.Allergic bronchopulmonary aspergillosis andaspergilloma.long-term follow-up without enlargement of a large multiloculated cavity［J］.Cheset，1984，85(1):123-125.

［8］ Shah A.Allergic bronchopulmonary aspergillosis:an Indian perspective［J］.Curr Opin Pulm Med，2007，13(1):72-80.

［9］ Agarwal R，Gupta D，Aggarwal AN，et al.Clinical significance of hyperattenuating mucoid impaction in allergic bronchopulmonary aspergillosis:an analysis of 155 patients［J］.Chest，2007，132(4):1183-1190.

［10］ 戴 伟，辛晓峰.慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病1例［J］.医学研究生学报，2011，24(8):890-892.

［11］ Walsh TJ，Anaissie EJ，Denning DW，et al.Treatment of aspergillosis:clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America［J］.Clin Infect Dis，2008，46(3):327-360.

［12］ Chishimba L，Niven RM，Cooley J，et al.Voriconazole and posaconazole improve asthma severity in allergic bronchopulmonary aspergillosis and severe asthma with fungal sensitization［J］.J Asthma，2012，49(4):423-433.