中药热敏活性成分研究进展

刘小红，刘建群

(江西中医药大学，江西 南昌 330004)



中药热敏活性成分研究进展

刘小红，刘建群*

(江西中医药大学，江西 南昌 330004)

中药热敏活性成分是指中药所含的热不稳定活性成分。从中药生物碱类、醌类、黄酮类、苷类、萜类等不同类型热敏活性成分及其提取、浓缩、干燥等工艺技术进行归纳总结，对中药热敏性活性成分研究进展做一综述，为中药热敏活性成分的提取、分离、浓缩、干燥、贮存等制剂工艺的合理设计和中药质量保证提供参考依据。

中药；热敏活性成分；研究进展

中药热敏活性成分是指中药所含的热不稳定活性成分，多种中药的有效成分均具有热敏性。由于热敏性的存在，中药在提取、分离、浓缩、干燥、贮存等制剂生产过程中易受到环境温度的影响而发生降解等结构变化，降低了中药有效成分的含量，从而大大影响中药的品质和疗效，甚至失去疗效，造成了中药资源的严重浪费。降低中药制剂过程中热敏活性成分的损失并提高其成品转移效率，是保证中药质量及疗效的关键。归纳总结中药热敏性活性成分的研究进展，为中药热敏活性成分的提取、分离、浓缩、干燥、贮存等制剂工艺的合理设计及中药质量保证提供一定的参考依据。

1 热敏性中药类型

中药热敏活性成分种类繁多、结构各异，几乎涉及到中药的各类化学成分。通过分析中药热敏活性成分结构，笔者归纳总结部分中药热敏活性成分的结构特点，具体为：α，β-不饱和羰基结构化合物，如异钩藤碱、钩藤碱、羟基红花黄色素A、穿心莲内酯、新穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯、冬凌草甲素、冬凌草乙素等热敏活性成分，这类成分可能因含有α，β-不饱和羰基结构在高温条件下易发生氧化、迈克尔加成等反应；醌类结构化合物，包括萘醌、蒽醌和菲醌等，如大黄素、番泻苷、马蔺子素、辅酶Q10、丹参酮ⅡA、丹参酮B等，在高温条件下易发生氧化、开环分解等反应；酚类化合物，特别是多酚类结构，如大黄素、羟基红花黄色素A、黄酮、白藜芦醇、丹酚酸、茶多酚等，在高温条件下易发生氧化、聚合等反应；多羟基化合物，如糖苷类、羟基红花黄色素A、芍药苷、新穿心莲内酯、人参皂苷等，在高温条件下易发生脱水、水解、分子重排等反应；较长共轭双键类化合物，如辅酶Q10、挥发油中单萜和倍半萜类等，在高温条件下易发生分子重排、氧化、聚合等反应。

1.1 生物碱类热敏活性成分

钩藤碱和异钩藤碱为中药钩藤的降压活性成分。刘卫等[1-2]比较不同提取温度、不同贮存时间、不同酸碱度等对提取钩藤活性成分含量的影响，研究表明异钩藤碱含量随温度升高明显降低，且提取所得到的主要有效成分约为实际含量一半。为避免有效成分由于长时间处于高温条件其分子结构被破坏，含钩藤中药方剂煎煮时应采取“后下”的方法。粉防己所含的汉防己甲素为双苄基异喹啉类生物碱[3]，具有良好的抗肿瘤作用，放疗增效作用明显，已广泛用于临床[4]。汉防己甲素微球在室温条件下稳定，但具有热敏性，因此提取、制剂、贮存等处理技术应注意采用低温处理[5]。仝燕等[6]考察不同提取方法对苦参总生物碱提取率的影响，比较冷浸、渗漉、水煎煮三种提取工艺，研究发现冷浸法提取的总生物碱及氧化苦参碱含量最高，且冷浸法提取物苦参总生物碱含量可达95%以上，总生物碱的提取纯化转移率可达80%左右。

1.2 醌类热敏活性成分

马蔺子素为马蔺子种皮的抗肿瘤活性成分，治疗淋巴肉瘤、肝癌和艾氏腹水瘤等疾病均有明显疗效。马蔺子素是我国自行开发的第一个抗癌增敏剂，由于马蔺子素的醌式结构母核具有多个不饱和双键，化学性质不稳定，遇热、遇光不稳定，且易受酸碱催化降解[7]，因此马蔺子素稳定性问题一直是困扰药学研究的难点[8]。观察比较包合物[9-10]、冻干注射剂[11]、脂质体[8]等不同剂型马蔺子素稳定性，实验表明将马蔺子素制成环糊精包合物，可增加其稳定性。王梅[12]等研究发现制何首乌加热回流提取大黄素较为完全，但浓缩、干燥等工序中大黄素损失较严重，降低了成品转移率。因此，浓缩、干燥、粉碎等处理工序应严格控制真空度及温度，缩短加热时间，从而避免大黄素等有效成分的损失。

1.3 黄酮类热敏活性成分

红花黄色素为中药红花水溶性部位的主要有效成分之一，由多种查耳酮类化合物组成。目前研究认为，羟基红花黄色素A( HSYA)为红花主要有效物质。李红等[13]通过红花黄色素稳定性实验研究发现，随温度升高HSYA含量反而降低，采用40℃真空干燥法干燥红花水提液，可避免高温干燥造成HSYA结构的破坏。刘春明等[14]以70%乙醇水溶液作为溶剂，采用超高压技术从朝鲜淫羊藿中提取淫羊藿总黄酮，提取率为9.67%，提取时间5min，而乙醇回流提取率为6.14%，提取时间长达4h；采用超高压提取技术大大缩短了热敏性成分的受热时间，避免了热敏性活性成分损失，提高提取率。

1.4 糖苷类热敏活性成分

黄夏敏等[15]分步示踪白芍中成药生产过程的芍药苷含量变化，比较160℃干热4h、121℃(98kPa)湿热20min、115℃(68.6 kPa)湿热30min三种灭菌方式，实验表明随温度的降低芍药苷损失率减小。因此在研制及生产含白芍中成药过程中，应尽量避免长期受热或高温受热。番泻叶具有泻热导滞、通便利水之功效，主治热结积滞、便秘腹痛、水肿胀满等病症，现代药理研究表明其泻下有效成分为番泻苷类，番泻苷具有热敏性，不宜长时间加热；曹蔚等[16]研究发现，番泻苷类物质在高温条件下不稳定，当提取温度由20℃升至100℃时，番泻苷A的提取率反而由89.2%降至40.5%，因此建议番泻苷应采用冷浸提取法。王利文等[17]研究发现，超高压超临界微射流技术提取方法可明显提高菊糖提取率，提取时间可缩短至10min，且整个提取过程可在常温条件进行，有利于保护植物细胞的热敏性物质。

1.5 萜类热敏活性成分

穿心莲具有清热解毒、凉血消肿等功能，临床用于治疗感冒发热、咽喉肿痛、口舌生疮、顿咳劳嗽、泄泻痢疾、热淋涩痛、痈肿疮疡、毒蛇咬伤等，其主要活性成分穿心莲内酯、新穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯等二萜内酯类化合物具有热敏性[18-19]。聂凌云等[20]考察温度对穿心莲内酯类成分含量的影响，乙醇提取物于85℃条件下加热48h，穿心莲内酯含量明显下降，因此需采用低温浓缩及缩短加热时间以减少二萜内酯类成分的损失。莪术的呋喃二烯和莪术烯成分为热敏性物质，张慧等[21-22]采用RP-HPLC法测定温莪术油中多种倍半萜类活性成分，可避免倍半萜类中热不稳定成分的转化。研究[23-25]表明，冬凌草甲素为冬凌草的主要抗癌成分，属对映贝壳杉烯二萜类化合物，对多种人体癌细胞具有明显的抑制作用。徐文等[26]研究发现冬凌草甲素在碱性条件下不稳定；许洁等[27]研究结果表明冬凌草甲素水溶液具有热敏性，且提取率较低。冀春茹等[28]将冬凌草提取液经减压浓缩至稠膏状直接溶于无水乙醇，喷入干粉制粒置于鼓风机中低温烘干，可使冬凌草药材的提取、干燥和压片过程始终在低温条件下操作，有效防止了高温条件对冬凌草甲素的破坏，从而增强产品质量的稳定性。

1.6 皂苷类热敏活性成分

张艳荣等[29]研究发现不同提取方法的人参皂苷提取率及组成具有较大差异，其中超临界二氧化碳流体萃取法具有分离工艺简单、无溶剂污染、可保护热敏性皂苷物质、萃余物再利用价值高等优势，可作为热敏性成分提取优选方法。

1.7 挥发油类热敏活性成分

吴广通等[30]研究表明，超临界流体法川芎挥发油的提取率要明显高于普通水蒸汽蒸馏法，且可得到更多种类的活性物质，减少了挥发油中热敏活性成分的损失。

1.8 其它类热敏活性成分

1989年WHO证实优质葡萄酒中白藜芦醇可大大降低心脏病发病率和死亡率，虎杖因含白藜芦醇成分且含量较高，近年来倍受关注。陈易彬等[31]考察虎杖中白藜芦醇的稳定性，结果表明经光、干热、湿热和氧化处理，虎杖中白藜芦醇含量出现大幅度下降，采用碱化钠盐生成方式可提高白藜芦醇的溶解性和稳定性，工业化生产中可维持60℃以下。

2 中药热敏活性成分处理工艺

2.1 提取技术

提取为中药制药的关键环节,会影响最终药物制剂的质量和成本及中药制药业的现代化水平。含热敏活性成分中药的提取，应选择适当的加热温度、提取时间和提取方式。翟学佳[32]以丹参药材酚酸类和二萜醌类成分的含量为指标，考察丹参药材热敏性并对提取工艺进行优化，正交实验结果为：丹参药材的最佳提取工艺为70%甲醇40mL、20℃控温、超声提取1h，该工艺适合丹参药材热不稳定成分的提取。吴广通[30]通过考察不同加热方式对丹酚酸B提取量的影响，采用从室温正常升温到80℃后并保持此温度提取，可获得丹酚酸B含量较高的提取物。将丹参在80℃下(温度波动幅度不超过2℃)得到的直接提取物中丹酚酸B含量要比加热方式低21.73%；而丹参直接在80℃(温度波动幅度为6℃)水中得到的提取物丹酚酸B含量出现大幅度降低，比加热方式低55.44%。

挥发油是中药提取物的较重要部分，大部分为半萜和倍半萜类，沸点较高，属热敏性物质，在传统蒸馏加工过程中，因受热时间长、温度高，易引起分子重排、氧化、水解甚至聚合反应，使挥发成分遭受破坏。分子蒸馏技术是近年来应用较多的一种新型分离纯化技术，具有蒸馏温度低、受热时间短、分离程度高等优点[33]。目前主要用于中药挥发油和油脂类等低极性物质的提取分离纯化。化学萃取和分子蒸馏法分梯度提取天然维生素E、谷维素、豆甾醇等产品，能最大限度保留药材的热敏性成分[34]。大蒜被誉为“天然抗菌素”， 大蒜的主要活性挥发油成分对多种细菌具有较强的杀灭、抑制作用，并不易产生耐药性。大蒜油、广藿香油、姜油、肉桂油等采用分子蒸馏技术提取效果均较好[35-36]。生物酶解技术能选择性地破坏植物细胞壁，使植物细胞内活性成分更易溶解、扩散。生物酶解技术提取中药有效成分具有成分浸出率高、减少热敏成分降解、成本低廉及无需特殊设备等优势[37]。张黎明[38]采用酶解法提取薯蓣皂苷元，实验发现酶解后升温至90～100℃，温水浸提70min，与水浸提法相比可使薯蓣皂苷元的提取率由83.8%提高到92.9%。

2.2 浓缩技术

膜分离技术可有效减少热敏性成分在热浓缩过程的损失，适宜于含热敏性物质中药提取液的分离和浓缩。褚晨亮等[39]以传统蒸发浓缩技术为对照，以穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯为评价指标，结果显示蒸发热浓缩工艺中热不稳定成分穿心莲内酯损失大，而膜组合浓缩工艺穿心莲内酯的转移率大、损失小，转移率最高可达95.6%。真空膜蒸馏是一种新型膜分离技术，可实现常温条件的浓缩分离，特别适合热敏性中药。膜蒸馏几乎在常压下进行，溶液也无需加热到沸点，只要膜两侧存在适当的温度差即可进行，可利用太阳能等廉价绿色能源[40]。蔡宇等[41]研究发现采用真空膜蒸馏浓缩益母草提取液，其有效成分基本没有损失，且蒸馏通量随原料温度和流速增加而增加。

2.3 干燥技术

喷雾干燥技术研究始于19世纪初期。早在1865年，La Mont 提出采用喷雾干燥方法处理蛋白，1872年美国Samluel Percy关于喷雾干燥技术的发明为喷雾干燥领域做出了重要贡献，并申请了专利。中药提取液采用喷雾干燥，其雾滴表面为水饱和状态，雾滴温度大致等于热空气的湿球温度，因此其温度并不高，干燥产品质量较好，适用于热敏性物料[42]。卢忠东[43]对不同温度下野刺梨汁喷雾干燥前后的维生素C(VC)含量进行了比较，无显著差异，证明高温喷雾干燥没有改变野刺梨汁中易氧化成分VC的含量。

2.4 新技术

超临界流体萃取具有萃取效率高、时间短等优点，可在低温、低氧条件下操作，对热不稳定和易氧化物质尤为适用。吴广通等[44]证实超临界流体法川芎挥发油成分的提取率要高于普通水蒸汽蒸馏法，且能得到更多种活性物质。微波辅助提取是Ganzlert于1986年首先提出利用微波能进行萃取的方法[45]，可在短时间内迅速升温，避免了热敏性物质加热过程的结构改变。例如随温度的升高，丹参酮提取率下降，加热温度过高还会使热敏性的丹参酮类物质结构发生改变。张力等[46]采用微波提取丹参酮，实验表明需选择合适的加热温度和微波输出功率。Mattinom等[47]利用微波辅助提取法从红豆杉中提取紫杉醇可显著降低提取时间和成本，有助于保护热敏活性成分。高速逆流色谱(HSCCC)技术以其独特的分离优势，已广泛应用于天然产物有效成分的分离纯化研究。近年来，HSCCC与提取及检测技术的联用，其在线或离线活性成分的筛选研究方面已取得了不断进步。陈小芬等[48]利用HSCCC技术分离纯化迷果芹中热不稳定及大极性物质效果较好，并得到两个新化合物。

3 结语

从中药生物碱类、醌类、黄酮类、苷类、萜类等不同类型热敏活性成分及其提取、浓缩、干燥等工艺技术进行归纳总结，对中药热敏性活性成分研究进展做一综述，为中药热敏活性成分的提取、分离、浓缩、干燥、贮存等制剂工艺的合理设计和中药质量保证提供参考依据。微波提取法、超临界萃取、高速逆流色谱法、酶解法等中药热敏活性成分处理新技术具有较好的发展前景，将是今后热敏活性成分研究的主流方向，仍需要进一步完善。在热敏活性成分的浓缩方面，膜分离技术发展前景好、投入成本低，是适合热敏中药工业生产的最佳选择之一。随着现代科学技术与方法的进一步发展，中药热敏性成分的提取、浓缩、干燥等新技术不断涌现，将为中药制剂和质量控制技术的提高奠定基础。

[1] 刘卫，杨雪萍，王中师，等.钩藤总碱的热稳定性研究[J].药学实践杂志，2011，29(6)：442-444.

[2] 王盟，刘卫，邱庆浩，等.正交实验法优选钩藤总碱提取工艺[J].医药导报，2009, 28(9)：1200.

[3] 李凤前，陆彬，陈文彬.汉防己甲素白蛋白微囊含量测定研究华[J].西药学杂志，1999，14(3)：152.

[4] 谭桂山，徐平声,袁寿洪,等.汉防己微囊中汉防己甲素的含量测定[J].中国药学杂志， 1997，32(7)：424.

[5] 程国华，罗佳波.汉防己甲素微球的稳定性研究[J].中药材，2005，28(5)：429-431.

[6] 仝燕，王锦玉，张锴镔，等.苦参总生物碱提取纯化工艺研究[J].中国实验方剂学杂志，2007，13(1)：19-22.

[7] 牛剑钊，湛建峰，张启明.马蔺子素研究进展[J].中国药事，2010，24( 8)：825-827.

[8] 孙峰，戴俊东，吕万良.马蔺子素脂质体的体外药剂学性质研究[J].中国新药杂志，2005，14 (1)：57-581.

[9] 张学农，唐丽华，阎雪莹，等.马蔺子素-羟丙基-B-环糊精包合物的鉴定及热力学稳定性研究[J].中草药，2005，36(2)：198-2001.

[10] 安伟建,白纯,陶遵威.马蔺子素-B-环糊精包合物制备研究[J].西北药学杂志, 2005, 20 (5): 215-2161.

[11] 张学农，阎雪莹，唐丽华，等.马蔺子素冻干注射剂的制备及其稳定性考察[J].中成药，2006，28 (1)：15-171.

[12] 王梅，唐志华，宋忠兴.头痛宁胶囊中大黄素转移率的研究[J].陕西中医杂志，2007，28(10)：1401-1402.

[13] 李红，黄罗生，平其能.红花黄色素的稳定性考察[J].海峡药学，2009，21(1)：12-14.

[14] 刘春明，朱俊杰，张守勤，等.高压技术提取朝鲜淫羊藿总黄酮的研究[J].中国中药杂志，2005，30(19)：1511.

[15] 黄夏敏，彭中芳，邓祝玲.白芍在中成药生产过程中芍药甙含量变化的研究[J].中药新药与临床药理，1998，9(4)：236-237.

[16] 曹蔚，李教社，李小强，等.番泻叶的提取工艺研究[J].中草药，2005，36(7)：1019-1021.

[17] 王利文，潘家祯.超高压超临界微射流技术提取中药有效成分新方法[J].时珍国医国药，2008，19(10)：2453-2455.

[18] 杨东升，陈松光，欧阳惠芳，等.穿心莲流膏中穿心莲内酯类成分在烘干过程中的变化情况探讨[J]．中成药，2003，25(11)：8-10.

[19] 褚晨亮，曾令杰，翁海鹏.穿心莲提取液膜浓缩工艺研究[J].中成药，2012，34(11)：2255-2257.

[20] 聂凌云，罗兴平.穿心莲提取工艺的研究及热稳定性考察[J].解放军药学学报，2005,21(1)：32-33.

[21] YANG FQ, LI SP., ZHAO J, et al.Optionization of GC-MS conditions based on resolution and stability of analyes for sitiultaneous determination of nine sesquiterpenoids in three species of Curcuma rhizomes[J]. J Pharm Biomed Anal, 2007, 43: 73.

[22] BALDOVINI N, TONI F, CASANOVA J.Identification and quantitative determination of furanodiene,a heal-sensitive conipound,in essential oilhy 13C-NMR[J].Phytochem Anal,2001,12(1):58.

[23] ZHANG JUNFENG，LIU JIAJUN，LIU PEIQING，et al.Oridonin inhibits cell growth by induction of apoptosis on human hepatocelluar carcinoma BEL-7402 cells[J].Hepatol Res，2006，35(2):104.

[24] IKEZOE T, CHEN S S, TONG X J, et al.Oridonin induces growth inhibition and apoptosis of a variety of human cancer cells[J].Int J Oncol, 2003, 23(4): 1187.

[25] 刘加军，潘祥林，伍新尧，等.冬凌草甲素诱导白血病K562细胞凋亡的机制[J]．肿瘤研究与临床，2003，15(4)：222.

[26] 徐文，孙进，张婷婷，等. HPLC 法测定冬凌草甲素的平衡溶解度和表观油水分配系数[J]．沈阳药科大学学报，2007，22(4)：220.

[27] 许洁，赵继会，王菊，等.冬凌草甲素水溶液稳定性研究[J].中国中药杂志，2009，34(1)：47-49.

[28] 冀春茹，袁珂，胡润淮，等.不同制备工艺对复方冬凌草含片中冬凌草甲素含量的影响研究[J].中成药，1999，21(12)：620-622.

[29] 张艳荣，张帅，樊红秀，等.提取方法对吉林种植人参提取物皂苷含量及组成的影响[J].食品科学，2013，34(12)：16-21.

[30] 吴广通，石力夫，余建国.超临界流体萃取法对川芎挥发油成分的研究[J].药学服务与研究，2001(1)：61-62.

[31] 陈易彬，孙宝祥，陈佳希.虎杖中白藜芦醇的稳定性研究[J].中药材，2007，30(7)：805-807.

[32] 翟学佳.丹参药材热敏性考察及提取工艺优化[J].中国医院药学杂志, 2009，29( 19)：1619-1622.

[33] 李政辉.分子蒸馏技术在中药提取中的应用[J].机械设计与制造，2011(5)：96-98.

[34] 孙伯鲁.工业化天然维生素 E提取新工艺[P]．中国：CN1099754A，1995-3-8.

[35] 张忠义,雷正杰,王鹏,叶海英. 一种大蒜注射液的制备方法[P].广东：CN1330946,2002-01-16.

[36] 杨得坡，朱宝璋，韩亚明，等.分子蒸馏用于中药有效成分精制的关键技术研究[J].中国现代应用药学，2006，23(3)：195-196.

[37] 于敬，周晶.生物酶解技术在中药提取中的应用[J].现代药物与临床, 2010，25(5)：340-344.

[38] 张黎明，张露亿，杜连祥．酶解法提取胡芦巴种子中薯蓣皂苷元的工艺研究[J].农业工程学报，2005，21(2)：161-164．

[39] 褚晨亮，曾令杰，翁海鹏.穿心莲提取液膜浓缩工艺研究[J].中成药，2012，34(11)：2255-2257.

[40] 吴庸烈.膜蒸馏：一种新型膜分离技术[J].应用化学，1986，05：1-5.

[41] 蔡宇，高增梁，陈冰冰，等.益母草提取液真空膜蒸馏浓缩实验研究[J].浙江工业大学学报, 2003，31(6)：658-669.

[42] 李昭华．中药喷雾干燥生产经验介绍[J]．中成药，2003，25(3)：256-257.

[43] 卢忠东．喷雾干燥工艺对野刺梨汁中易氧化成分Vc的影响[J].基层中药杂志，2001，15(1)：29．

[44] 吴广通，石力夫，余建国.超临界流体萃取法对川芎挥发油成分的研究[J]. 药学服务与研究，2001，1(1)：61-62.

[45] K GANZLE. Microwave extraction anovel sample preparation method for chromatography[J]．J Chromatography，1986，371：299.

[46] 张力.微波辅助提取天然产物有效成分及丹参酮ⅡA 分离纯化工艺研究[D].天津：天津大学，2008.

[47] MJ MATTINA，WAI BERGER , CL DENSON. Mierowaveassisted extraction of taxanes from taxus biomass[J]．Joumal of Agriculture and Food chemistry，1977，45：4691．

[48] 陈小芬，邸多隆.HSCCC 技术在分离制备天然产物中有效成分中的应用[C].全国生物医药色谱及相关技术学术交流会论文集，2012.

(责任编辑：李岚春)

2014-07-04

刘小红(1990-)，女，江西中医药大学在读生，研究方向为中药活性成分及质量评价。

刘建群(1970-)，男，博士，江西中医药大学教授，研究方向为中药活性成分及质量评价。E-mail:liu5308@sina.com.

R284.1

A

1673-2197(2014)20-0037-04