脑室-嗅觉神经发生系统与抑郁症的关系

和永生(综述)，杨德雨(审校)

(1.重庆市永川区人民医院门诊部，重庆 402160； 2.重庆医科大学附属永川医院神经内科，重庆 402160)

抑郁症是一种常见的精神疾病，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，具有高发病、高复发、高致残等特点。2005年美国的一项流行病学调查研究显示，抑郁症终生患病率高达16.6%，且有逐渐增高趋势[1]。抑郁症给人类带来沉重的经济社会负担，但其发病机制至今仍不清楚。自从2000年Malberg等[2]提出“抑郁症海马神经发生障碍假说”以来，越来越多的研究聚焦到海马神经发生与抑郁症的关系。然而海马神经发生的减缓并不一定能使实验动物产生抑郁样行为，增强海马神经发生也不是抗抑郁治疗的唯一机制[3]。近年来，成年哺乳动物另一神经发生脑区脑室-嗅觉神经发生系统(ventriculo-olfactory neurogenic system，VONS)与抑郁症的关系逐渐受到关注。

1 VONS

成年哺乳动物脑内存在两个主要的神经发生部位——海马齿状回颗粒细胞下层和侧脑室下区(subventricular zone,SVZ)，后者是成年最大的神经发生部位。SVZ新生的神经前体细胞沿着吻侧流束(rostral migration stream，RMS)迁移到嗅球，分化成熟为嗅球中间神经元——球旁细胞和颗粒细胞，整合到嗅球神经环路中[4]。2007年Curtis等[5]在Science杂志首次报道，人类同啮齿类动物一样，SVZ新生的神经前体细胞也通过RMS迁移到嗅球，并将SVZ、RMS和嗅球定义为VONS。

2 VONS的功能

目前关于VONS的功能研究不是很多，现有研究结果提示成年哺乳动物VONS可能有4个主要功能。①参与嗅觉的学习与记忆。气味浓郁的环境可以增加嗅球新生神经元的数量和提高嗅觉记忆，而闭合鼻孔则会抑制SVZ神经干细胞增殖进而导致嗅球新生神经元数量减少[6-7]。2000年Gheusi等[8]对神经细胞黏附分子基因剔除小鼠的研究发现，从SVZ产生并迁移到嗅球的新生神经元数量大约减少40%，且气味辨别能力受损。随后Enwere等[9]和Bath等[10]的研究也进一步证实VONS神经发生与气味辨别能力密切相关。2010年Sultan等[11]研究发现，VONS神经发生不仅参与短期的嗅觉记忆，同时对保持长期的嗅觉记忆也起着重要作用。②参与生殖行为。Smith等[12]通过对草原田鼠的发情活动研究发现，雌性草原田鼠在发情期SVZ及RMS的神经前体细胞显著增多，提示VONS参与了其性行为活动。2003年Shingo等[13]研究发现，雌性小鼠怀孕期和泌乳期VONS神经发生增加，提示VONS参与母性行为，可能对雌鼠识别幼崽起到一定的作用。此外，2010年Mak等[14]将雄性小鼠与其幼崽合笼后也发现雄性小鼠VONS神经发生增加，提示VONS也参与雄鼠对其幼崽的识别。③参与社交行为。将雌性小鼠暴露于雄性小鼠的不同气味之中7 d可导致其VONS神经发生增多，提示VONS神经发生参与了啮齿类动物各式各样的社交行为[15-16]。相反，2010年Feierstein等[17]运用局部γ射线照射方法特异性抑制雌性小鼠SVZ神经发生，发现雌性小鼠与雄性小鼠间社交行为异常。④参与中枢神经系统损伤的修复。多个研究结果，显示各种类型的脑损伤和一些变性疾病都可能促进SVZ神经干细胞增殖、迁移和分化，这些迁移细胞都是向非嗅球区的病变区迁移，在病变区分化为成熟的神经细胞或胶质细胞参与修复机制[18-19]。

3 VONS与抑郁症的关系

3.1抑郁症患者嗅觉敏感性降低和嗅球体积缩小 嗅觉功能相关脑区与精神疾病可能涉及的脑区部分重叠[20]。自1990年Serby等[21]首次报道抑郁症患者嗅觉敏感性降低以来，许多学者不断优化嗅觉功能的检测方法对抑郁症患者进行嗅觉功能测试，试图探寻抑郁症患者嗅觉功能是否存在障碍。2008年Atanasova等[22]系统回顾了近年来抑郁症患者嗅觉功能的研究，大多数研究结果显示抑郁症患者存在嗅觉敏感性降低。此外，由于嗅球体积与嗅觉敏感性密切相关，2010年Negoias等[23]运用神经影像的方法检测了首发重性抑郁患者的嗅球体积，发现抑郁症患者嗅球体积显著缩小，且嗅球体积与抑郁严重程度呈负相关。以上研究进一步证实抑郁症患者存在嗅觉敏感性降低，同时提示嗅球体积缩小可能是抑郁症患者嗅觉敏感性降低的原因。

3.2双侧嗅球切除抑郁模型大鼠 1978年Cairncross等[24]观察到长期抗抑郁药物治疗能使切除双侧嗅球大鼠的易激行为恢复正常，进而提出并建立了双侧嗅球切除大鼠抑郁模型。双侧嗅球切除大鼠抑郁模型被广泛用于抑郁症发病机制和抗抑郁药物评价的研究,具有制作简单、抗抑郁药物治疗有效、脑内神经病理生理改变与临床患者高度相似等特点。2005年Song等[25]回顾文献后认为，双侧嗅球切除大鼠抑郁模型杏仁核结构功能的改变可能造成大鼠的抑郁样行为，蓝斑和中缝背核的结构功能改变可能导致大鼠去甲肾上腺素能及5-羟色胺能神经递质改变，而皮质、海马结构功能改变可能引起大鼠学习记忆行为损伤。2013年Oral等[26]进一步研究发现，切除大鼠双侧嗅球也可引起僵核神经元变性，与抑郁样行为相关。以上研究提示，嗅球结构或功能改变可能影响与其密切联系的脑区，进而导致啮齿类动物的抑郁样行为。

3.3抑郁模式动物VONS神经发生降低 2006年Keilhoff等[27]对嗅球切除抑郁模型大鼠研究发现，抑郁动物模型SVZ神经干细胞增殖减少，而经抗抑郁药丙咪嗪治疗后，SVZ神经干细胞增殖恢复正常。随后，2007年Mineur等[28]和Hitoshi等[29]对不同抑郁模型小鼠的研究也发现其SVZ神经干细胞增殖降低。2011年Yang等[30]进一步研究发现，慢性不可预见性温和刺激抑郁模型大鼠不仅SVZ神经干细胞增殖降低，其嗅球神经前体细胞和成熟神经元数量显著减少，同时伴随突触前膜功能障碍、嗅球体积减小和嗅觉功能障碍，与临床研究发现抑郁症患者嗅觉敏感性降低和嗅球体积减小相吻合。抑郁模型大鼠嗅球成熟神经元减少可能与细胞凋亡增多有关，并未发现神经前体细胞凋亡增多，提示神经前体细胞数量减少可能与SVZ神经干细胞增殖减少有关[31]。

4 展 望

近年来关于VONS与抑郁症关系的研究已取得重大进展，越来越多的研究提示VONS可能参与了抑郁症的发病。然而，目前的研究还只是刚刚起步，抑郁模式动物VONS神经发生为什么降低，神经发生降低参与了哪些抑郁样行为，抗抑郁治疗能否逆转该神经发生降低等问题仍需进一步研究。相信随着对抑郁症VONS研究的不断深入，诸多问题会逐渐阐明，进而为抑郁症患者的诊治带来新的希望。

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