尼美舒利对蟾蜍上腭粘膜纤毛毒性作用的研究

陈新梅

（山东中医药大学药学院，山东济南250355）

尼美舒利对蟾蜍上腭粘膜纤毛毒性作用的研究

陈新梅

（山东中医药大学药学院，山东济南250355）

目的考察尼美舒利对蟾蜍上腭粘膜纤毛运动的影响。方法采用蟾蜍在体上腭法，考察尼美舒利对蟾蜍上腭粘膜纤毛持续运动时间和对粘膜纤毛形态的影响。结果尼美舒利对蟾离离体上腭粘膜的纤毛具有一定影响作用，纤毛持续运动百分率为23%，与生理盐水组相比，P＜0.05，具有显著性差异。结论尼美舒利鼻腔给药需慎重。

尼美舒利；鼻腔给药；纤毛毒性

尼美舒利（Nimesulide，NIM）是非甾体抗炎药，具有显著的镇痛、解热和抗炎作用，临床常用来治疗急慢性疼痛、上呼吸道感染引起的发热。虽然尼美舒利能选择性地抑制环氧化酶－2（COX－2）的活性，但该药口服后仍有一定的胃肠道不良反应［1，2］。鼻腔给药具有避免胃肠道不良反应、起效快、剂量小、生物利用度高等优点［3］，但NIM鼻腔给药是否安全？本研究考察NIM对蟾蜍在体上腭粘膜的运动的影响，借此对尼美舒利鼻腔给药的安全性进行初步研究与评价。

1 材料

1.1 仪器 JJ79－1型磁力加热搅拌器（山东郓城光明仪器有限公司）；XSP－2C光学显微镜（上海长方光学仪器有限公司）；JA2003型电子天平（上海天平仪器厂）。

1.2 试药 NIM原料药（武汉大华伟业医药化工有限公司，批号：XH201301248002，纯度＞99%）；去氧胆酸钠（（上海伯奥生物科技有限公司）。

1.3 蟾蜍 山东中医药大学实验动物中心提供［生产许可证：SCXK（鲁）2011－0003］。

2 方法与结果

2.1 尼美舒利对纤毛运动时间的影响［4］将蟾蜍仰卧固定，用止血钳牵拉，使口腔张开，于上腭粘膜处滴加药液0.5 mL，使药液完全浸没上腭，接触30 min后，用生理盐水洗净药物，用眼科手术剪分离蟾蜍两眼之间的粘膜，面积为3 mm×3 mm，用生理盐水洗净血块及杂物，粘膜面向上，平铺于载玻片上，于粘膜表面滴加0.2 mL生理盐水，轻轻盖上盖玻片，于1 040倍光学显微镜下观察纤毛运动情况，随后置于加有少量蒸馏水的层析缸中，密闭，使水蒸气近饱和状态，环境温度保持在20～25℃。每隔适当时间取出，显微镜观察。如纤毛继续运动，则放回层析缸中，直到纤毛停止运动。记录从开始给药到纤毛完全停止运动所需要的时间。另取蟾蜍如上操作，滴加生理盐水0.5 mL作为阴性对照，并以文献公认的具有纤毛毒性的1%去氧胆酸钠作为阳性对

照。以尼美舒利溶液组蟾蜍的纤毛持续运动时间除以生理盐水组蟾蜍的纤毛持续运动时间，得到纤毛持续运动时间相对百分率（%）。纤毛持续运动时间相对百分率越高，药物的纤毛毒性越小。各组药物对蟾蜍上腭粘膜纤毛运动时间的影响见表1。

表1 药物对纤毛运动时间的影响（n＝5）

与生理盐水组相比，尼美舒利纤毛持续运动时间相对百分率为23%，试验结果表明尼美舒利对纤毛运动时间有一定的影响。

2.2 尼美舒利对蟾蜍上腭粘膜纤毛形态学的影响

将上述各组蟾蜍上腭粘膜制片，置光学显微镜下观察（10×40）。镜检结果显示：作为阴性对照的生理盐水组纤毛排列整齐、运动活跃、向同一个方向有规律的摆动、摆动频率较高。去氧胆酸钠是公认的具有纤毛毒性的药物，本试验以此作为阳性对照，给予1%去氧胆酸钠后纤毛脱落、粘膜表面杂乱、5 min后纤毛停止摆动、显微镜视野中出现血细胞。尼美舒利溶液组的纤毛随放置时间延长，纤毛摆动频率逐渐减弱，摆动纤毛的数量逐渐减少。

3 讨论

3.1 鼻腔作为药物全身吸收的给药部位日益受到人们关注，鼻腔给药后可获得满意的生物利用度，但是这种给药方法必须注意对鼻纤毛的毒性作用［3～5］。鼻腔粘膜表面覆盖着一层柱状纤毛，正常情况下，纤毛协调一致摆动，可以清除进入鼻腔的异物，起到保护作用。鼻腔给药后，纤毛运动受到不同程度影响，从而影响鼻腔正常生理功能。因此，研究药物及辅料对鼻腔纤毛运动的影响，是药物鼻腔给药的一项重要内容［3～5］。研究药物鼻纤毛毒性的动物模型有鸡胚气管的粘膜纤毛和蟾蜍上腭粘膜纤毛，后者与哺乳动物鼻粘膜纤毛在组织上相似，且材料易得，操作简便，故应用较广［5］，故本试验采用该法。

3.2 本试验采用在体蟾蜍上腭粘膜，观察了尼美舒利溶液对蟾蜍上腭纤毛运动的影响。参照文献［6～8］，本试验考察了2%的尼美舒利溶液，该浓度是由人体临床使用的浓度折算而来。试验结果证明：2%的尼美舒利溶液对蟾蜍纤毛的持续运动百分率为23%，因此尼美舒利对纤毛具有一定的毒性。文献报道，鼻腔给药的药物或辅料，纤毛持续运动百分率在80%～100%的范围内可认为是安全的［9，10］。因此尼美舒利鼻腔给药需慎重。

3.3 对纤毛运动有影响的药物，如进行鼻腔给药，可通过药剂学手段在一定程度上能降低纤毛毒性和粘膜毒性［8］，这为鼻腔给药制剂提供了新的思路［11～13］。

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Study on the mucociliary toxicity of nimesulide in toads

CHEN Xin-mei
（College of Pharmacy，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250355，China）

ObjectiveTo study the mucociliary toxicity of nimesulide in toads.MethodsIn situ toad palate model was established as the experimental model to evaluate the effects of Nimesulide on percentage of persistent vibration of toad palate cilia as well as the mucosal ciliary features.ResultsThe percentage of persistent vibration of Nimesulide group was 23%，showing significant difference with physiologic saline group（P＜0.05）.ConclusionNimesulide nasal administration should be careful.

Nimesulide；Nasal administration；Cililary toxicity

R965

A

2095－5375（2014）01－0009－002

陈新梅，女，博士研究生，副教授，研究方向：药剂学，E－mail：xinmeichen＠126.com