蜂毒素治疗肝癌的机制及相关制剂研究进展

刘淑君，杨 勇，傅继华

（1.中国药科大学药学院，江苏南京211198；2.中国药科大学药物研究院，江苏南京211198）

·综 述·

蜂毒素治疗肝癌的机制及相关制剂研究进展

刘淑君1，杨 勇2，傅继华1

（1.中国药科大学药学院，江苏南京211198；2.中国药科大学药物研究院，江苏南京211198）

蜂毒素作为蜂毒的主要组成成分和活性单位，是由26个氨基酸残基组成的碱性多肽，具有抗菌、抗关节炎、镇痛、抗辐射等广泛的生物学功能；近年来蜂毒素的抗肿瘤作用受到越来越多的关注和研究。本篇对蜂毒素抑制肝癌发展进程中诱导肝癌细胞凋亡、抑制肿瘤细胞转移和抗血管生成，调节免疫等机制研究，以及针对蜂毒素肽存在过敏反应、溶血等副作用进行减毒增效的改造研究作一综述，旨在探讨蜂毒素治疗肝癌的机制及可能应用于临床的制剂类型。

蜂毒素；肝癌；机制；减毒增效

蜂毒（Bee venom）是工蜂毒腺和附腺分泌出的具有芳香气味的一种透明毒液，在其受到侵犯时由螫针排出。我国数千年以前就开始应用蜂蛰疗法治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、腰椎颈椎病和多发性硬化症等疾病［1～4］。近年来，蜂毒对肿瘤的治疗作用受到越来越多的关注和研究。江苏省中医院，盐城市中医院等多家医院开展了40例原发性肝癌患者癌痛的临床试验，意外发现29例患者病情得到明显缓解（总有效率＞70%），其中1例肝癌患者经2个月治疗后肿瘤缩小74%，腹水消失。袁恺［5］也发现蜂针可增强镇痛药对原发性肝癌患者癌痛的疗效，而且在抑制病毒复制、保护肝细胞方面要好于单纯镇痛药组。提示蜂毒对肝癌的治疗有重要研究意义。但蜂毒的成分多，作用复杂，导致其临床应用受到限制。因此提纯蜂毒的主要成分蜂毒素，深入研究其药理作用及机制，有重要应用价值。

蜂毒素（Melittin）是蜂毒的主要组成部分，约占蜂毒干重的50%［6］，是蜂毒中的主要有效成分之一，纯化得到的蜂毒素是一个由26个氨基酸残基组成的碱性多肽，分子式为C131H229N39O31，相对分子质量为2 846.5。其分子结构如图1［7］所示。其N端和C端分别具有疏水和亲水基团，具有典型的两性分子结构，具有很好的水溶性，能够和细胞膜上的磷脂相互作用，是Ca2＋－ATP酶的抑制剂，促进钙离子内流［8］；可以抑制H＋，K＋－ATP酶、Na＋，K＋－ATP酶、GTP结合蛋白的内在活性，导致细胞死亡。

图1 蜂毒素的结构

肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，由于乙型肝炎病毒（HBV）感染和环境问题等，我国是全球肝癌发病率和死亡率最高的国家，据统计，中国肝癌发病率居世界首［9，10］。肝癌患者的预后很差，在医疗发达的美国，1992年到2008年肝癌患者5年的生存率只有18%［11］。因此发现和研究治疗肝癌的特效药有重要意义。本篇旨在通过总结目前蜂毒素抑制肝癌的相关机制研究现状，及各种蜂毒素的优化制剂研究进展，从而探讨其治疗肝癌的临床应用可能性。

1 蜂毒素抑制肝癌的机制

1.1 诱导肝癌细胞凋亡和细胞周期阻滞 肿瘤重要特性之一就是恶性增殖，其细胞增殖能力明显高于正常细胞，因此其膜电位比正常细胞高，蜂毒素作为一种两性溶解肽，对膜电位高的细胞有选择性的杀伤作用，有研究证明蜂毒素可以选择性抑制肺癌细胞活性而不损伤正常细胞［12］。其次，诱导肿瘤细胞凋亡也是肿瘤治疗的一种有效方法。凋亡过程包括形态学变化、DNA断裂、染色质固缩、核膜破裂等，并且受细胞凋亡相关因子caspase－3、caspase－9、Fas、Bcl－2等的调节［13，14］。

有研究表明［15］10μg·mL－1蜂毒素即可显著减少增殖细胞核抗原Ki67的表达，促进细胞凋亡，其增殖抑制率的IC50为6.68μg·mL－1，在体内，3 mg·kg－1蜂毒素对SMMC－7721裸体鼠皮下肿瘤抑制率为48.2%。Li B等［16］用携带蜂毒素基因的重组腺病毒（AP－rAFP－Mel）侵染肝癌耐药性细胞株BEL－7402，发现其同样抑制细胞增殖并诱导其凋亡，并检测到给药后细胞表面凋亡相关的Fas配体明显升高。张晨［17］应用纯化的蜂毒素处理人肝癌细胞HepG2、Hep3B、BEL－7402和SMMC－7721，明显抑制细胞增殖并干扰细胞周期的正常移行，表现为S期的阻滞；进一步研究显示蜂毒素可诱导BEL－7402细胞凋亡相关蛋白Fas和线粒体APO2.7分子的表达，增强肝癌细胞磷脂酶A2的活性导致细胞内稳态被打破。有研究［18］发现10μg·m L－1蜂毒素可促进HepG2细胞中caspase－9、caspase－3／PARP的活化及cytochrome c、smac／DIABLO的释放。并且能够引起钙离子内流从而活化CaMKⅡ－TAK1－MKK－JNK／p38信号通路，加入相应抑制剂能部分逆转蜂毒素诱导的凋亡，表明此通路的活化与蜂毒素诱导的凋亡有关。

1.2 抑制转移和肿瘤血管生成 Liu S等［19］利用HCC细胞系和MHCC97H及高转Rac1的MHCC97H裸鼠原位肝癌模型研究得出：蜂毒素对高浸润性的肝癌细胞MHCC97H体内外都有抗转移作用，介导癌细胞运动和细胞骨架聚合的蛋白Rac1在MHCC97H细胞中高表达，而蜂毒素明显减少Rac1、ERK、JNK的表达，结果表明蜂毒素抑制肝癌细胞的转移与特异性抑制Rac1依赖的JNK通路有关。有学者［20，21］利用蜂毒素治疗PMA诱导的Caki－1肾癌细胞，发现蜂毒素抑制活化蛋白AP－1和核因子NF－κB的活化，从而抑制MMP－9的表达和ERK、JNK的磷酸化。研究结果提示蜂毒素也可能通过调节此信号通路抑制肝癌的转移。

Huh JE等［7］的研究表明，皮下注射0.5 mg·kg－1和5 mg·kg－1蜂毒素可以显著抑制转染了VEGF－A的高转移肺癌，抑瘤率分别为25%和57%，抑制其血管形成数量；且体外实验也证实蜂毒素可明显抑制转染了VEGF－A的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的增殖，同时正常HUVEC细胞的活性不受影响；而且前者细胞中VEGF受体－2（VEGFR－2）、COX－2、PGE－2表达减少，胞外信号调节激酶1／2和cjun－N末端激酶的磷酸化减少；相反的，p38丝裂原活化的蛋白激酶的磷酸化增加。因此，推测蜂毒素有抑制肿瘤血管生成的作用，而且此作用可能是通过抑制VEGFR－2和MAPK信号通路中炎性调节因子实现的。

1.3 蜂毒素的免疫调节作用 蜂毒是传统治疗风湿、类风湿性关节炎的药物，因此在免疫系统中的作用不可忽视。王秋波等［22］通过对健康志愿者实施蜂毒蛰刺，而后检测蛰刺前后血浆及PHA诱生PBMC中的IL－2，IL－4变化情况，发现蜂疗后血浆及PBMC的IL－2明显升高，IL－4降低，说明Th1细胞功能增强；IgG、IgA含量升高但无统计学意义。另外，Bellinghausen和Jutel等［23，24］的报道也发现蜂毒疗法可促使机体出现Th2向Th1漂移的现象。Nam S等［25］研究发现蜂毒不依赖抗原提呈细胞（APCs）直接影响CD4＋T细胞的免疫活性，通过上调T－bet表达引起INF－γ增加，刺激Th2细胞向Th1细胞漂移。Schneider等［26］也发现蜂毒免疫大鼠5 d即出现辅助性T细胞与抑制性T细胞的比例由4.5∶1降低至1∶1，从淋巴结中获得的淋巴细胞数明显增加。高连臣［27］对15名风湿病者和5名健康人的T淋巴细胞亚群进行为期两个月的分析，发现蜂毒治疗后患者失调的T淋巴细胞亚群都趋于恢复正常。以上研究结果表明蜂毒与免疫系统有密切关系，其主要成分蜂毒素很可能在蜂毒的免疫调节中起主要作用。

朱萱萱等［28］研究发现蜂毒素0.32、0.63 mg·kg－1的剂量下能增加S180肉瘤鼠的T淋巴细胞酯酶阳性染色率，表明其具有增强T淋巴细胞功能的作用；而且蜂毒素0.32mg·kg－1能增强此小鼠的网状内皮系统（Reticuloendothelial System，RES）对碳粒廓清能力，增强RES单核巨噬细胞的吞噬功能，因此推测蜂毒素抗肿瘤机理可能与增强RES的吞噬功能和增强细胞免疫有关。Attia WY等［29］研究发现蜂毒素治疗艾氏腹水癌（Ehrlich ascite tumor，EAT）小鼠可刺激巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞发挥功能，提示蜂毒素可能通过激活机体的细胞和体液免疫抑制肿瘤生长。靳弟等［30］利用小鼠肝癌H22细胞及其荷瘤小鼠研究发现，蜂毒素在体内外对H22肝癌都有明显抑制作用，2、4 mg·（kg·d）－1的蜂毒素能够增强T淋巴细胞功能和IL－2分泌。但蜂毒素在肿瘤尤其是肝癌的治疗中具体的免疫调节途径和作用，需要更进一步的研究。

2 蜂毒素的减毒增效制剂研究

虽然蜂毒素的抗肿瘤活性得到越来越多的研究和重视，但由于蜂毒素存在过敏反应，局部刺激作用明显，溶血等副作用大［31，32］的问题，不利于临床应用推广。因此，研发具有减毒增效作用的药物制剂或药物载体具有重要临床意义。

2.1 蜂毒素基因改造 蜂毒素多肽的不稳定性和溶血副作用极大地限制了其临床应用，针对此现象，Cao Y等［33］构建了蜂毒肽杂合体，并在毕赤酵母中表达，表达产物有较强抗菌活性且不显示溶血性。赵亚华等［34］对蜂毒素的分子结构进行如下改造：将5位的缬氨酸（Val）变为精氨酸（Arg），第15位的丙氨酸（Ala）变为精氨酸（Arg），删除16位的亮氨酸（Leu），而后将其连接酵母表达载体pPICZa－A获得重组的表达质粒pPICZa－A－MEL。将该质粒转化毕赤酵母菌GS115后表达纯化的蜂毒素，既保留了原有的抗菌活性又降低了其溶血性，对其抗肿瘤活性需进一步研究。陈江等［35］构建MEL－EGFP融合蛋白，可有效避免蜂毒素被蛋白酶系统降解，并且结合至肝癌细胞HepG2表面，破坏细胞膜完整性。

大部分肝癌细胞分泌甲胎蛋白AFP而正常肝细胞不分泌AFP，因此利用AFP启动子驱动治疗基因的表达是目前肝癌靶向基因治疗的重要手段［36］。李柏等［37］采用细胞内高效同源重组法，构建携带蜂毒素基因及甲胎蛋白（AFP）启动子的重组腺病毒载体，利用重组的腺病毒转染肝癌细胞，发现AFP阳性的HepG2、Hep3B和BEL－7402肝癌细胞株受抑制［38］，对AFP阴性的肝癌细胞株SMMC－7721及正常肝细胞无明显影响，原因可能是蜂毒素在AFP阳性肝癌细胞中表达效率远高于AFP阴性肝癌细胞及正常肝细胞，因此有特异性杀伤作用。

2.2 蜂毒素的脂质体制剂 有研究表明与微粒相比，蜂毒素与脂质体的曲面有很高的亲和力［39］。胡海洋等［40］使用大豆磷脂、胆固醇、羧酸化PEG2胆固醇制备了蜂毒多肽空间稳定脂质体，并将二硫键稳定抗人肝癌单链抗体联结PEG2胆固醇末端。蜂毒多肽空间稳定免疫脂质体有较高的肿瘤细胞选择性，对SMMC－7721细胞的杀伤能力远强于蜂毒多肽空间脂质体，而对Hela细胞的杀伤能力无明显改变。这种选择性杀伤可以增强蜂毒素治疗肝癌的靶向性。有学者［41］用纳米粒包裹蜂毒素，发现其比普通的脂质体包封率高，颗粒均一稳定，明显减少红细胞裂解，体内抑制小鼠黑色素瘤的生长。而且给药后在小鼠肝脏分布最多，其次是脾脏，因此推测其可能对肝癌有较好的疗效。

泊洛沙姆188也是一种常用的药物载体，可以降低血浆蛋白的调理和对药物的吞噬，延长药物在体内驻留时间，实现减毒增效目的。有学者通过大鼠体内的药动学研究表明［42］经泊洛沙姆188修饰后的蜂毒素脂质体显著延长了药物在大鼠体内的驻留时间，提高了药物的生物利用度，且与膜修饰剂的用量有一定的正相关性。也有研究［43］通过用2%和5%的泊洛沙姆188修饰蜂毒素脂质体发现，其粒径会随泊洛沙姆188比例增加而增大（前者约193.4 nm，后者约264.7 nm），但包封率都在90%以上。且相同剂量下对小鼠Heps肝癌的抑制作用大于蜂毒素单体，对血管损伤也大大减轻，因而显示出其有减毒增效的优势。

3 结论与展望

蜂毒素作为蜜蜂毒的主要功能成分，近年来在其抗菌、治疗关节炎等炎症疾病的应用基础上，其在肿瘤治疗方面的作用和机制也受到越来越多的关注和研究。肝癌是我国的高发性高致死性疾病，因此研究蜂毒素治疗肝癌的临床前效果和可能的机制，可为研制肝癌新药提供重要思路和临床前研究基础。

综合目前蜂毒素对肝癌治疗的基础研究可以看出：蜂毒素治疗肝癌的可能机制包括诱导肝癌细胞凋亡，抑制肿瘤MMP－9和NF－κB活化及下游通路ERK，JNK等激酶磷酸化从而减少肝癌转移，通过抑制VEGF受体表达阻止肿瘤血管生成，但是否可以引起血管正常化需更深入地研究。蜂毒素对免疫系统的调节主要表现在增加Th1／Th2细胞比例，增强细胞免疫，但蜂毒素调节T淋巴细胞亚群的分子水平靶点以及对肝癌治疗的意义需要进一步研究。蜂毒素减毒增效的制剂目前主要包括基因修饰，蜂毒素脂质体制剂，蜂毒素纳米粒制剂等，尤其是泊洛沙姆188修饰的蜂毒素脂质体表现出减少溶血，提高生物利用度，增强抗肝癌效果等优势，对蜂毒素治疗肝癌的临床应用提供了实现的可能性。但目前对于泊洛沙姆188修饰的蜂毒素脂质体对肝癌的转移恶化、肿瘤血管生成的影响及分子机制，需要进行更深入的临床前评价和研究。

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Research progress on mechanism ofmelittin in treatment of liver cancer and the optim ization ofmelittin preparations

LIU Shu-jun1，YANG Yong2，FU Ji-hua1
（1.College of Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China；2.Drug Research Institute，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China）

Melittin，as amajor constituentand activity unitof Bee venom，is a basic polypeptide consisting of26 amino acid residues.It has extensive biological functions，such as antibacterial，anti－arthritis，analgesic，antiradiation etc.In recent years，the antitumor effects ofmelittin has attractedmore andmore attention and research.Researching the specificmedicine for the treatment of liver cancer could have important clinical implications.This article reviewed studies on themelittin in inducing of hepatocellular carcinoma cells apoptosis，inhibiting of angiogenesis and tumor cellmetastasis，regulating immune system and summarized the researches on the optimization ofmelittin which induced allergic reaction，hemolytic side effects ofmelittin.Therefore，this article aimed at exploring themechanism ofmelittin in the treatmentof liver cancer and its possible preparation type applied to clinical.

Melittin；Liver cancer；Mechanism；Toxicity reducing and efficacy enhancing

R285

：A

2095－5375（2014）03－0162－005

国家自然科学基金重大研究计划（No.91129731）

刘淑君，女，研究方向：肿瘤药理学，E－mail：mypersonal_89_earo＠126.com

傅继华，男，博士研究生，副教授，研究方向：心血管药理，Tel：025－86185226，E－mail：fjhn＠sohu.com