脑静脉和静脉窦血栓形成的临床特点、近期预后及多因素预测模型

郑华光，莫大鹏，王伊龙，穆士清，陆菁菁，鞠奕，郑颖，周衡，曲辉，陈启东，张宁，刘丽萍，杨中华，王春雪，董可辉，张星虎，赵性泉，缪中荣，李佑祥，王拥军

脑静脉和静脉窦血栓形成（cerebral vein and sinus thrombosis，CVST），是一种相对少见的卒中类型，占所有卒中的0.5%。随着影像学诊断特别是磁共振技术的发展，早期诊断CVST成为现实。抗凝治疗成为首选治疗，颅内出血不再是抗凝治疗的禁忌，因此CVST预后较好，死亡率＜10%[1-3]。尽管如此，由于CVST的临床表现、起病形式和影像学特征变化多样，误诊、漏诊和诊断延误非常常见[4]。在肝素抗凝治疗的患者中，约有10%患者预后不良[5]。因此，要重视CVST的早期诊断和预后研究。在CVST患者的预后相关研究中，脑静脉和静脉窦血栓形成国际研究（International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis，ISCVST）是大样本量的国际多中心观察性研究，基于此研究得出的CVST预后量表是目前公认的判断CVST预后的流行病学工具[6]。此前，在北京天坛医院单中心的回顾性研究中，对CVST预后量表的有效性进行验证，曲线下面积（area under curve，AUC）在0.56～0.59，提示该量表准确性较差，尚需进一步修订[7]。本研究旨在通过单中心较大样本量的回顾性观察，对我国CVST患者的临床特点、预后情况及预后影响因素进行初步研究，以期为临床预后判断提供参考工具，辅助临床决策。

1 对象与方法

1.1 研究对象 首都医科大学附属北京天坛医院神经内科2000年5月～2010年6月连续性入选住院的CVST确诊患者。由一名神经科主治医师回顾患者病例及影像学资料，确诊需要辅助检查中磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）联合磁共振静脉成像（magnetic resonance venography，MRV）或计算机断层扫描静脉成像（computed tomography venography，CTV）或数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）中至少一项支持诊断[5-6]。对不能明确诊断的患者，采用会商制度，由高级别的医师进行讨论，必要时和影像科医师进行讨论。如仍不能明确诊断时，则剔除此病例。

1.2 主要观察指标 包括人口学特征、合并疾病、症状和体征、影像学特征（含受累静脉窦的部位）和治疗方法[6]。

1.3 随访 采用面对面访谈的方法，在患者出院前一天，对患者进行神经预后评价。采用改良Rankin量表（modif i ed Rankin Scale，mRS），mRS≤2定义为神经功能预后良好[6]。mRS评分3～6分定义为神经功能预后不良。

1.4 统计学方法 定量资料当满足正态分布条件时，统计描述采用均数±标准差（s）表达；当不满足正态分布时采用中位数（median）和四分位数间距（interquartile range，IQR）表达；定性资料采用计数及百分比［n（%）］形式表达。定性指标采用χ2检验或Fisher分析。有序变量分析采用线性趋势检验分析。采用多元Logistic回归分析预后的独立影响因素。计算受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）AUC来评价量表的准确性，并进行AUC的比较。所有统计均采用双侧检验，P＜0.05认为差异具有显著性。采用SAS 9.0（SAS Institute Inc，Cary，NC）完成统计。

2 结果

2.1 受试者筛选和基线特征 在连续入选的171例CVST患者中，128例完成MRV；62例完成DSA；9例完成CTV。48例同时完成MRV和DSA；7例同时完成MRV和CTV；2例同时完成MRV、CTV和DSA。

2.2 人口学特征、临床特征、并发症和预后的单因素分析 预后良好组137例（80.1%），预后不良组34例（19.9%）。预后不良组和预后良好组比较，女性患者比例高、意识障碍［格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分＞9］、合并脂代谢紊乱的出现比例高，差异有显著性；在预后不良组，更多的患者合并肺炎，在疾病诊治过程中出现误诊较多，较预后良好组差异有显著性；其他因素如年龄、发病到就诊的时间延误、合并冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、糖尿病和下肢深静脉血栓形成，以及患者的症状如头痛、视物模糊、失语、癫痫、运动障碍、感觉障碍、小脑性共济失调和头晕等发生率在两组间无显著差异（表1）。

2.3 脑静脉和静脉窦血栓形成的影像特点、治疗和预后的单因素分析 预后不良组和预后良好组相比较，脑干/丘脑/枕叶梗死更常见，差异有显著性，但双侧半球梗死在两组之间无显著差异。脑干或丘脑出血及双侧半球出血在两组之间差异无显著性（表2）。

本研究中抗凝治疗占73.7%，其中预后不良组仅47.1%患者得到抗凝治疗，而预后良好组80.3%患者得到抗凝治疗，两组差异具有显著性。10.0%患者得到溶栓治疗，22.4%患者得到抗血小板治疗，预后良好和预后不良组中溶栓和抗血小板治疗的差异无显著性（表3）。

2.4 脑静脉和静脉窦血栓形成的临床结局的多因素分析 CVST量表的条目构成和权重赋值：和ISCVST、静脉窦血栓葡萄牙合作研究（Cerebral Venous Thrombosis Portuguese Collaborative Study，VENOPORT）以及ISCVST-V研究等国际研究相比较[4，6]，本研究在发病年龄和合并恶性肿瘤比例方面，差异无显著性。但本研究男性的比例更多，出现精神异常、昏迷的比例更高，脑深静脉血栓和脑出血的比例更高，差异具有显著性（表4）。

建立不同的多因素模型。在模型1中，年龄［≥37岁，相对危险（relative risk，RR）3.04，95%可信区间（confidence interval，CI）1.37～6.43]、女性（RR 3.28，95%CI 1.39～7.70）和预后独立相关；在模型2中，年龄（≥37岁，RR 3.61，95%CI 1.52～8.55）、女性（RR 2.67，95%CI 1.07～6.70）、意识障碍（RR 3.48，95%CI 1.41～8.61）、直窦血栓形成（RR 5.15，95%CI 1.21～22.0）和预后独立相关；在模型3中，年龄（≥37岁，RR 3.25，95%CI 1.29～8.17）、女性（RR 4.06，95%CI 1.43～11.5）、意识障碍（RR 3.92，95%CI 1.48～10.4）、直窦血栓形成（RR 7.78，95%CI 1.66～36.4）、抗凝治疗（RR 0.13，95%CI 0.05～0.35）和预后独立相关（表5）。

2.5 预测模型的准确性评价和比较 如图1所示，本研究中预测模型2，受试者工作曲线的AUC为0.81（0.73～0.88）；包括抗凝治疗的预测模型3，其诊断准确性为0.85（0.77～0.92）；基于ISCVST研究得出的预测量表的诊断准确性为0.62（0.50～0.73）。对预测模型的准确性进行检验（图1），结果表明本研究预测模型的准确性优于ISCVST研究量表，差异具有显著性。

表1 脑静脉和静脉窦血栓形成患者的人口学特征、临床特征、并发症和预后的单因素分析

表2 脑静脉和静脉窦血栓形成影像特点和预后的单因素分析

表3 脑静脉和静脉窦血栓形成的治疗和预后的单因素分析

表4 脑静脉和静脉窦血栓形成预后量表构成和不同研究人群基线特征

表5 脑静脉和静脉窦血栓形成的临床结局的多因素分析

3 讨论

图1 不同预测模型的准确性。预测模型2，受试者工作特征曲线（ROC）曲线下面积（AUC）为0.81（0.73～0.88）；脑静脉和静脉窦血栓形成量表的预测准确性AUC为0.62（0.50～0.73）

CVST和动脉源性卒中比较，是一种明显不同的脑血管病类型。CVST的起病方式、症状和体征变化很多，从轻微的头痛到脑疝，缺乏特异性和典型的临床表现，因此，CVST经常被误诊和漏诊[4]。近20年，随着现代影像技术的不断进步，更多的CVST得到及时的诊断。如果得到早期诊断和抗凝治疗，多数CVST预后良好，甚至不留有后遗症状[8]。CVST病死率在逐渐下降，但仍有5%～28%的患者预后不佳或死亡[9]。新近研究表明，对于严重的CVST可以采用局部接触溶栓或机械取栓等治疗[10-12]。可见，如果能够对预后不良的患者进行早期准确的预测，就能辅助治疗决策的选择，从而获得进一步降低预后不良或死亡的比例，改善患者的预后。新近研究表明，当患者得到肝素抗凝治疗（5 d）后无好转或继续加重时，可能从血管内治疗等更积极的治疗中获益[13]。因此，在严重的CVST或对抗凝治疗无效的患者，可以采用局部溶栓或机械取栓，这在美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）指南中得到推荐[14]。如果在发病即能判断出对于抗凝治疗无反应的患者，就能避免无效的抗凝治疗，对更及时的介入干预治疗具有指导意义，或者能帮助确立直接选择介入治疗的适应证。

ISCVST研究（n=624）是目前比较公认的CVST队列研究。该研究中患者出院时神经功能预后不良的比例为18.9%（118/624），随访6个月时神经功能预后不良的比例为14.0%（86/616）[2]。从ISCVST研究中得到CVST预后评分共6个条目，总分9分：男性（1分）、精神异常（1分）、昏迷（GCS＞9）（2分）、脑深静脉系统受累（2分）、脑出血（1分）和合并恶性肿瘤（2分）。CVST在ISCVST研究中诊断的准确性AUC为0.77（95%CI 0.71～0.82，P＜0.001），在VENOPORT和ISCVST-V研究中进行外部有效性验证，AUC分别为0.74（95%CI 0.55～0.92，P=0.03）和0.77（95%CI 0.65～0.89，P=0.001）[6]。然而，在我院的回顾性研究进行CVST量表的验证，发现准确性并不理想，AUC为0.65（95%CI 0.53～0.77，P＜0.01），可见，CVST量表在国内研究中诊断价值较低[7]。还有其他的CVST量表尚未在国内CVST人群进行验证[15]。

CVST量表在不同研究人群的诊断价值不同，可能由于研究人群的异质性造成，这种现象在流行病学研究中比较常见[16]，这提示我们在应用国外的量表前，或者更进一步将国外研究结论进行外推时，采取谨慎科学的态度，最好能够在目标人群中进行验证。本研究和ISCVST等研究比较，研究人群在性别、临床表现和脑深静脉系统受累等方面具有明显的差异，这可能是CVST量表在国内研究中诊断价值较低的原因。我们进一步对本研究数据经多元统计分析得出预测模型，年龄（≥37岁）、女性、意识障碍（GCS＞9）、直窦血栓形成和预后独立相关。此预测模型的诊断价值较好，AUC为0.81（95%CI 0.73～0.88）。对于本模型判定预后较差的患者，是否应该直接给予介入治疗，尚需进一步研究。因为本研究是单中心回顾性研究，所以有必要在全国范围内或者在亚洲范围内进一步研究，验证CVST量表的准确性或者得出适合我国或亚裔人群CVST患者的预测工具。

流行病学工具只是为CVST诊治提供了一般性的规律，在CVST的临床工作中应该在把握群体规律的同时，考虑到病理生理的特殊性，作到个体化诊治。在诊断方面，CVST表现多种形式，例如某些CVST患者以锥体外系症状为主要表现或者以进展性认知障碍为主要表现[17]，或者表现为蛛网膜下腔出血[18]。单纯皮层静脉血栓比较少见[19]，也增加了诊断的难度。在治疗方面，合并硬脑膜动静脉瘘（dural arteriovenous fistula，DAVF）的CVST患者，CVST和DAVF因果关系和治疗策略也有特殊性[20]。这些问题将在其他文章中另有阐述。

最后，本研究局限性表现在：①单中心数据，代表性欠佳；②回顾性分析存在一定的信息偏倚和选择偏倚；③研究的样本量偏小；④缺少易栓症的实验室检查或基因检测。因此，需要在多中心/大样本量的研究进一步前瞻性地验证上述结论。

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【点睛】

本研究通过较大样本量的脑静脉和静脉窦血栓形成的回顾性研究，结果显示，年龄（≥37岁）、女性、意识障碍、直窦血栓形成和预后不良独立相关。