急性缺血性卒中不同剂量阿替普酶静脉溶栓疗效比较

廖晓凌，王伊龙，潘岳松，王春娟，赵性泉，王春雪，刘丽萍，王拥军

阿替普酶静脉溶栓治疗是急性缺血性卒中早期最有效的药物治疗方式[1-2]。目前阿替普酶说明书及美国卒中指南推荐的溶栓标准剂量均为0.9 mg/kg（最大剂量90 mg），但在亚洲国家，包括中国，出于考虑东西方人群种族凝血及纤溶特征的差异、相对不足的治疗费用及可能具备较低的出血风险等原因，许多医院采用低剂量阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中[3-6]。受日本阿替普酶临床研究（Japan Alteplase Clinical Trial，J-ACT）结果的影响[7]，0.6 mg/kg剂量被许多医院采用。本研究通过对不同剂量阿替普酶治疗人群进行比较，探讨对于中国急性缺血性卒中人群，标准剂量与低剂量阿替普酶是否具有一样的安全性及有效性。

1 资料和方法

1.1 研究人群 本研究的入选患者来自中国急性缺血性卒中溶栓监测登记研究（Thrombolysis Implementation and Monitor of Acute Ischemic Stroke in China，TIMS-China）。TIMS-China是一个前瞻性、多中心、急性缺血性卒中静脉溶栓监测登记研究[8]，自2007年5月至2012年4月，本研究共登记了来自全国67家中心的1440例阿替普酶静脉溶栓患者。这些患者均在溶栓前完成实验室化验、头颅影像检查及美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分，在发病后24～36 h复查头颅影像、随访NIHSS评分，发病后90 d（±7 d）随访改良Rankin量表（modif i ed Rankin Scale，mRS）评分。本研究的临床评估人员均经过NIHSS和mRS评分专业培训。

在本研究中，我们从TIMS登记患者中选取发病4.5 h内给予静脉阿替普酶且剂量为0.5～0.7 mg/kg及0.85～0.95 mg/kg的患者，所有入选患者符合阿替普酶产品说明书的标准（除时间窗及剂量外），主要包括：①年龄18～80岁；②临床诊断为急性缺血性卒中，发病4.5 h内；③计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）除外了出血、大面积梗死或其他非卒中疾病；④无其他溶栓禁忌证；⑤严重卒中患者（根据影像表现或NIHSS评分＞25分）被排除。

1.2 安全性及有效性结局评价 主要安全性结局评价指标为溶栓后24～36 h的症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）及溶栓后7 d、90 d患者死亡情况。SICH按照既往国际试验常用的3种定义进行评价：①欧洲卒中溶栓安全监测研究（the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITSMOST）标准[9]，定义为溶栓后24～36 h头颅影像提示2型血肿，且伴有NIHSS评分较基线NIHSS评分或基线至溶栓后24～36 h期间的最低NIHSS评分增加4分或以上，或出血导致患者死亡；2型颅内血肿定义为血肿体积超过梗死体积的30%且有明显占位效应。②美国国立神经疾病与卒中研究院（the National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）标准[1]，定义为溶栓后头颅影像复查提示出血，且伴有神经功能症状或体征加重。③欧洲卒中协作研究Ⅱ（the European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ）研究标准[10]，定义为溶栓后头颅影像复查提示出血，且伴有NIHSS评分较基线NIHSS评分或基线至溶栓后24～36 h期间的最低NIHSS评分增加4分或以上。主要有效性结局评价指标为溶栓后90 d的mRS评分，90 d患者生活自理定义为mRS 0～2分，良好预后定义为mRS 0～1分。

1.3 统计分析 采用Mann-Whitney U检验比较连续变量的中位数，对分类资料比较采用χ2检验或趋势χ2检验分析。不同组安全性及有效性结局比较的比值比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）和校正的OR及其95%CI采用单因素和多因素Logistic回归分析，所有单因素分析中有显著性差异的变量被纳入多因素模型中计算校正的OR。显著性差异定义为双尾P＜0.05，所有统计分析采用SAS 9.1.3统计软件。

2 结果

2.1 一般资料及基线特征 共入选753例患者，0.5～0.7 mg/kg组75例，0.85～0.95 mg/kg组678例。两组的基线特征比较：仅有性别（男性，81.33% vs 62.24%，P=0.001），既往生活自理（mRS 0～2）情况（97.33% vs 98.96%，P=0.048），既往高血脂病史（13.33% vs 5.46%，P=0.024）有显著差异。其他基线特征，包括年龄、NIHSS评分、糖尿病史、基线血糖水平、血压、发病-给药时间等，均无显著差异。两组的剂量中位数分别为0.64 mg/kg及0.90 mg/kg，发病-给药时间中位数分别为2.92 h及2.79 h（P=0.252），NIHSS评分中位数为10及11（P=0.941）（表1）。

2.2 两组的安全性及有效性结局比较 在校正了所有单因素分析中有显著差异的基线变量后，无论以何种定义方式，0.5～0.7 mg/kg组与0.85～0.95 mg/kg组的SICH均无显著差异；无论是7 d还是90 d的死亡率，两组也均无显著差异（表2）。而90 d时获得良好预后（mRS 0～1）的比例，0.5～0.7 mg/kg组要显著低于0.85～0.95 mg/kg组（OR=0.58，P=0.031）（图1）。

2.3 与SITS-MOST研究的SICH比较 本研究还选择了SITS-MOST研究中的相同人群（时间窗0～4.5 h，剂量0.9 mg/kg，适应证及禁忌证同本研究）与0.85～0.95 mg/kg组进行了SICH的比较，从图2中可见，无论以哪种定义方式，本研究0.85～0.95 mg/kg组的SICH均不高于SITS研究。

3 讨论

表1 0.5～0.7 mg/kg组和0.85～0.95 mg/kg组的基线特征比较

表2 0.5～0.7 mg/kg组和0.85～0.95 mg/kg组的安全性及有效性结局比较

图1 0.5～0.7 mg/kg组和0.85～0.95 mg/kg组90 d随访时的mRS评分情况

图2 TIMS研究与SITS研究标准剂量溶栓患者发生SICH情况比较

卒中指南推荐阿替普酶静脉溶栓治疗的标准剂量均为0.9 mg/kg（最大剂量90 mg），这主要是基于NINDS研究的结果[1]。而当初NINDS研究选择0.9 mg/kg这个剂量，主要是依据之前两个剂量评价的队列研究[11-12]，其安全性研究提示在剂量低于0.85 mg时，SICH很少发生，但实际这两个队列研究中每个剂量组的例数均较小（总例数仅为94例）。之后NINDS研究、ECASS Ⅲ研究及荟萃分析均证实了标准剂量（0.9 mg/kg，最大量90 mg）阿替普酶静脉溶栓对于发病4.5 h的急性缺血性卒中患者可带来显著获益[1，2，13]。而在ECASS研究中采用了更高的剂量（1.1 mg/kg）治疗发病6 h内的卒中患者，结果提示溶栓组的SICH发生率显著高于安慰剂组[14]。但之后却再也未做过低剂量阿替普酶的随机对照治疗试验，也从未再做过比较不同剂量阿替普酶静脉溶栓效果的随机对照研究，美国曾计划过开展一个比较0.6 mg/kg与0.9 mg/kg剂量的随机对照研究，但可惜未能获得NINDS的批准及资助。故对于急性缺血性卒中静脉溶栓的最佳阿替普酶剂量到底是多少，一直存在争议。

受到日本J-ACT研究结果的鼓舞（该研究结果提示，对于0.6 mg/kg治疗的日本人群可获得与NINDS研究的标准剂量人群相似的获益），许多亚洲医院采取了低剂量阿替普酶溶栓。但是J-ACT研究仅是一个单臂队列研究（未设对照组），它同NINDS研究的人群是不同种族人群，在比较时也未校正基线的差异。曾有几个来自亚洲人群的研究比较了不同剂量阿替普酶溶栓疗效的差异[15-19]，但样本量均较小，结果也不太一致，但大部分研究结果还是提示同低剂量组相比，标准剂量的SICH发生率近似，而获得良好预后的比例却有增加的趋势。

截至目前，除日本人群外，本研究是关于不同剂量阿替普酶溶栓研究的研究中样本量最大的。在本研究中，0.85～0.95 mg/kg组可被视为标准剂量（0.9 mg/kg）人群，因该组中实际上绝大多数患者剂量均为0.9 mg/kg，剂量中位数也为0.9 mg/kg。而0.5～0.7 mg/kg组，可以被认为是接近于0.6 mg/kg人群。在本研究中，所有溶栓患者均为汉族人群，且对基线差异也进行了校正。研究结果提示，标准剂量组与低剂量组的SICH及死亡率无显著差异，而标准剂量组的预后要显著优于低剂量组。同欧洲SITS研究人群SICH的比较也提示，中国人群的SICH是近似甚至低于欧洲人群的，故不应因考虑种族差异而对出血风险过度担心。

本研究的不足之处为：首先本研究是一个回顾性研究，故分组是非随机的，且两组的样本量不是很均衡；其次，本研究的剂量分组采用的是剂量区间，而不是一个特定剂量，尤其是对于0.5～0.7 mg/kg组，可能不能完全等同于0.6 mg/kg组；此外，溶栓剂量的选择与不同的医生或医院相关，但该因素差异无法校正。

总之，本研究提示同低剂量（0.6 mg/kg）相比，标准剂量（0.9 mg/kg）阿替普酶静脉溶栓具有更好的有效性，且不会显著增加SICH风险。除非有关于剂量比较的大样本随机对照试验提供给我们新的证据，否则对于中国人群，在目前的临床应用时，0.9 mg/kg应是静脉溶栓的最佳剂量。

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【点睛】

通过对不同剂量阿替普酶静脉溶栓治疗中国人群急性缺血性卒中的对比，显示0.9 mg/kg标准剂量治疗预后优于0.6 mg/kg剂量。