对一例儿童急性淋巴细胞白血病真菌感染的药学服务

果茵茵，赵 慧，李来元

(兰州大学第二医院药剂科，兰州 730030)

侵袭性肺曲霉菌病主要发生在免疫受损的病人，如中性粒细胞缺乏、造血干细胞实体器官移植、长期大剂量激素治疗、血液肿瘤、细胞毒类药物化疗、晚期获得性免疫缺陷综合征(AIDS)等。此类病人免疫功能受损，容易发生感染，因此细致周密的药学监护尤为重要。本文介绍一例临床药师对儿童急性淋巴细胞白血病继发肺曲霉病治疗过程的药学监护，并对此类病人的药学监护进行总结。

1 病史摘要

患儿，男性，8岁，汉族，明确诊断为急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)3月余，拟再次化疗。患儿2012-06-26首次入院，入院前1月因“感冒”后出现间断发热，最高体温为39 ℃，无寒战，伴咳嗽咳痰，痰量少，易咳出，就诊于当地诊所，予抗感染、抗病毒等治疗(具体药物不详)，上述症状好转。首次入院前一周无明显诱因上述症状加重，伴纳差，就诊于当地医院，给予清开灵、抗病毒口服液治疗，症状未缓解，至兰州大学第二医院门诊就诊。门诊血常规检查：白细胞计数(WBC)105.7×109/L，血红蛋白(HGB)56 g/L，血小板(PLT)32×109/L，外周血涂片观察有核细胞可见，原始细胞占92%。胸部正位片未见明显异常。遂以“急性白血病”收住入院。入院后骨穿刺显示： ALL骨髓象，相关基因阴性，染色体示：t(8；14)，明确诊断为ALL，给予长春新碱、柔红霉素、左门冬酰胺酶和泼尼松(VDLP)诱导缓解方案化疗28 d后，复查骨穿刺示：完全缓解骨髓象，再予以环磷酰胺、阿糖胞苷、巯嘌呤(CAM)巩固方案化疗7 d，及抗感染(头孢哌酮钠/舒巴坦钠、伏立康唑注射液)约2个月。后复查：WBC 9.58×109/L，中性粒细胞(N)0.78，HGB 99 g/L，PLT 506×109/L。继续予两疗程大剂量甲氨蝶呤联合亚叶酸钙预防中枢性白血病，当时脑脊液查找幼稚细胞结果未回报，疗程结束后患儿出院。本次入院前3 d，相关实验室检查结果回报示：脑脊液可见5个幼稚细胞，考虑中枢性白血病复发，患儿遂以“急性淋巴细胞白血病”收住入院。该患儿否认肝炎及结核病史，无手术外伤史。

2 主要治疗经过和药学服务

该患儿2012-09-24入院时无发热、咳嗽咳痰，查体：双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，血常规：WBC 4.72×109/L，N 0.54，HGB 101 g/L，PLT 138×109/L。本次住院后每5 d进行一次腰椎穿刺，共进行8次腰椎穿刺，并鞘内注射甲氨蝶呤12.5 mg、地塞米松5.0 mg、阿糖胞苷35 mg治疗中枢性白血病。2012-11-06患儿第8次化疗结束，此时出现发热，最高体温为40 ℃。血常规示：WBC 0.12×109/L，N 0，HGB 77 g/L，PLT 44×109/L，咽拭子细菌、真菌培养为阴性，脑脊液生化及常规检查为正常，培养为阴性。

该患儿此时处于化疗后低细胞期，出现发热，考虑感染的可能性大，药师结合本院病原体检出情况，建议使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠0.85 g，q12 h抗感染治疗，另外考虑该患儿具有真菌感染的高危因素，遂给予伏立康唑片200 mg，po，q12 h，并强调加强患儿漱口，防止真菌性口腔炎的发生。本院血液科连续几个月微生物培养以产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的大肠杆菌为主，根据《产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识》，药师最初选择含β-内酰胺酶抑制剂复方剂，可以覆盖该菌以及其他的阴性杆菌，但该药物具有N-甲基四氮唑侧链，可影响维生素K的合成和吸收，并且可能降低血小板，目前患儿PLT 44×109/L，因此需谨防患儿出血，如牙龈出血、鼻衄、全身有无出血点。

2012-11-10患儿最高体温39.8 ℃，精神差，无明显咳嗽咳痰，肺部听诊：双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，余无不适。WBC 0.16×109/L，N 0.12，HGB 65 g/L，PLT 18×109/L。药师认为，本院血液科近几个月检出菌中产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的大肠杆菌排名第一，头孢哌酮钠/舒巴坦钠用了3 d效果不佳，考虑到可能混杂产染色体介导的β-内酰胺酶(AmpC酶)的菌株，建议升级采用亚胺培南0.3 g，q6 h，加强对产AmpC酶阴性杆菌的覆盖。

2012-11-12患儿仍发热，最高体温39 ℃，查体情况同前，WBC 0.60×109/L，N 0.37，HGB 67 g/L，PLT 50×109/L，药师建议加用万古霉素0.4 g，q12 h以扩大抗菌范围。亚胺培南可以覆盖常见的阴性杆菌及阳性球菌，但对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)无效。该患儿在先后使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠、亚胺培南后症状皆无缓解，咽拭子培养、血培养都未提供病原学依据，药师从药物抗菌谱考虑仅耐药的阳性球菌未覆盖，因此建议经验性应用万古霉素治疗。从2012-11-12开始隔日给予5 mg地塞米松，每日给予布洛芬混悬液。用药后3 d内患儿病情稳定，无发热。因此主管医师停用亚胺培南和伏立康唑，单用万古霉素治疗。此时停用两种抗菌药物，药师认为地塞米松和布洛芬对患儿的体温有影响。

2012-11-20患儿再次出现发热，体温达38.5 ℃，伴咳嗽、咳痰、流涕，查体咽充血，肺部听诊呼吸音粗，余无明显异常。WBC 5.68×109/L，N 0.84，HGB 72 g/L，PLT 114×109/L，胸片示：双肺纹理增多。此时万古霉素已使用8 d，遂停用。2012-11-24患儿体温最高达40 ℃，发热前伴寒战，无明显咳嗽、咳痰，WBC 11.55×109/L，N 0.64，HGB 51 g/L，PLT 168×109/L，降钙素原0.3 ng/ml(0～0.046 ng/ml)，C-反应蛋白24.48 mg/L，红细胞沉降率(ESR) 119.0 mm/h。临床药师认为该患儿长期接受化疗，免疫力低下，可能合并多种细菌感染，但感染部位不明确，建议：(1)再送血培养、咽拭子培养；(2)不排除亚胺培南停用过早，万古霉素抗菌谱过窄，患儿在治疗过程中出现新的感染，建议再次应用亚胺培南0.3 g，q8 h，同时给予伏立康唑片200 mg，po，q12 h；(3)患儿血象已恢复，出现咽充血、流涕，可能为病毒感染，可予单磷酸阿糖腺苷抗病毒治疗；(4)复查心脏彩超，排除感染性心内膜炎的可能。

2012-11-30患儿仍发热，血生化无异常，咽拭子培养为阴性。亚胺培南及伏立康唑已使用一周，临床决定停用，再次单用万古霉素治疗。该患儿反复使用第三代头孢菌素及碳青霉烯类抗菌药物皆无效，且多次咽拭子、血培养为阴性，故可判断该患儿不是感染阴性杆菌，因此药师同意停用亚胺培南，但对于停用伏立康唑存有异议。2012-12-03患儿仍间断发热，体温波动在37～39.6 ℃，发热前无寒战，伴咳嗽、咳痰，WBC 2.89×109/L，N 0.73，单核白细胞0.16，HGB 93 g/L，PLT 317×109/L，痰培养为阴性；胸部CT示左肺感染，左肺上有一小空洞，空洞内有圆球形阴影，因此考虑是肺曲霉菌感染。但该患儿曾口服伏立康唑片治疗无效，需考虑伏立康唑为非线性代谢的药物，在疾病状态下，吸收过程改变，片剂的生物利用度减少，因此在常规剂量时效果欠佳，建议使用伏立康唑静脉制剂或卡泊芬净。另外，建议外地进行1，3-β-D-葡聚糖实验(G实验)，检测念珠菌，以及半乳糖甘露聚糖抗原检测实验(GM实验)，检测曲霉菌(甘肃省尚未开展这些项目的检测)。权衡利弊后医师选择使用卡泊芬净45 mg，qd，使用7 d，患儿体温始终波动在38.5 ℃左右。2012-12-10患儿再次出现发热，体温达39.5 ℃，出现呼吸衰竭，血氧饱和度波动在86%～91%(吸氧时)。药师建议将卡泊芬净更换为伏立康唑注射液160 mg，ivgtt，q12 h，加强对肺曲霉菌的治疗力度。2012-12-12复查胸部CT：双肺纹理增粗，增多，模糊，可见斑片状密度增高影，以右肺为著，白血病肺浸润可能性大，合并双肺感染不排除，右侧胸腔积液。药师建议使用卡泊芬净联合伏立康唑。

因患儿家属要求出院，回当地继续该方案治疗，该方案共应用14 d，当地医院复查胸部CT示：肺部感染吸收较前完全，因考虑到患儿家庭经济条件，建议使用伊曲康唑口服液3～5 mg/kg，bid治疗6周。2013-01-05回访患儿情况，患儿精神状态恢复良好，再无发热等症状。

3 讨 论

3.1 抗真菌方案的制定及治疗时机 该患儿化疗后低细胞期出现发热，排除药物不良反应(ADRs)，感染的可能性大，但此时病原体尚不明确。对于粒细胞缺乏的病人，《临床药物治疗学》及相关指南明确指出抗感染需广覆盖可能的病原体，结合本院产ESBL大肠杆菌排名居首，首次选择头孢哌酮钠/舒巴坦钠应为合理，但此时药师观察到该患儿曾于上次化疗后真菌感染，且粒细胞缺乏状态下，真菌感染的风险增大[1]，故建议预防性抗真菌治疗。在药物品种的选择上，氟康唑抗菌谱窄，仅对念珠菌属有效，但不包括克柔念珠菌，对光滑假丝酵母菌的作用不明确，对曲霉菌感染无效。另外，本院光滑假丝酵母菌的检出率高，该患儿上次出院前曾使用伏立康唑注射剂治愈，因此药师建议选择伏立康唑片作为预防用药。

患儿在抗细菌及真菌治疗下病情一度好转，因此于治疗d 11停用伏立康唑及亚胺培南，但患儿于停药后的d 4再次出现发热，评估临床表现及实验室检查结果，效果不理想的原因为：(1)反复更换药品导致耐药菌株的出现，如全耐药的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或真菌；(2)该患儿并非感染性发热，但2012-12-12胸部CT诊断为白血病肺浸润，从而导致发热。对此，药师与临床医师进行交流，医师答复CT报告可能存在偏差，该患儿骨髓穿刺结果证实病情稳定，白血病并未复发，从影像学上来说也不符合白血病肺浸润。结合患儿感染症状及CT表现更倾向于曲霉菌的感染。基于该患儿曾反复多次使用伏立康唑片剂治疗但效果欠佳的考虑，医师首先选择了卡泊芬净。卡泊芬净为棘白菌素类抗真菌药物，作用机制与三唑类不同，且药物相互作用小，对肝脏的影响小；伏立康唑是三唑类抗真菌剂，药动学为非线性代谢，主要在肝脏通过细胞色素P450 同工酶CYP2C19 进行代谢，与许多药物存在相互作用，且在亚洲人群中药动学参数差异较大[2]。药师对此有保留意见，2008 年美国感染病学会临床使用指南中指出：治疗侵袭性肺曲霉菌病首选伏立康唑，备选两性霉素B脂质体、卡泊芬净、米卡芬净、伊曲康唑等[3]。大量的文献也证实伏立康唑是治疗曲霉菌感染的有效药物，且安全性好。之前患儿使用伏立康唑片效果不好，可能与疾病状态下，药物的吸收及生物利用度发生改变有关。也有文献报道，儿童与成人相比，对伏立康唑的消除更强，因此目前国外建议伏立康唑首日8 mg/kg，bid，之后7 mg/kg维持[4]。

儿童侵袭性真菌感染病死率高，尽早准确的治疗可以减少患儿的病死率。因此，经验性抗真菌治疗尤为重要。高危真菌感染患儿，临床和影像学表现提示真菌感染时，在积极寻找病因的同时，应开始经验性抗真菌治疗。该患儿在治疗初期药师建议使用伏立康唑治疗，但该药物停用过早导致病情的恶化。另外，白血病患儿真菌感染影像学资料可能变化较大，多肺纹理增多，渗出明显，此项与白血病肺部浸润相似，因此在阅读资料时需结合患儿病史综合得出结论。

3.2 抗真菌方案的联合使用及疗程 该患儿治疗后期病情恶化，血氧饱和度低，胸部CT示感染加重，此时依据我国2009年《儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南》[5]，建议联合两种抗真菌药物，以提高治疗效果。故药师提议使用伏立康唑联合卡泊芬净，避免联合两性霉素B，以防止两性霉素B包括脂质体对患儿肾功能的损害。

抗真菌治疗的时间长短，因病情而异，患侵袭性肺部真菌病的患儿一般均在免疫功能低下的情况下发病，给药时间不宜过短，一般要6～12周，甚至更长，一般治疗至临床症状消失，影像学示病变基本吸收。该患儿住院期间抗真菌治疗并未达到疗程，仅临床症状缓解，因此在患儿的出院教育时着重说明治疗的必要性，建议继续联合治疗，但因患儿家庭经济状况原因，推荐使用伊曲康唑口服液治疗。

【参考文献】

[1]Bow E J, Evans G, Fuller J,etal. Canadian clinical practice guidelines for invasive candidiasis in adults[J]. Can J Infect Dis Med Microbiol, 2010,21(4): 122-150.

[2]Leveque D, Nivoix Y, Jehl F,etal. Clinical pharmacokinetics of voriconazole[J]. Int J Antimicrob Agents, 2006, 27(4): 274-284.

[3]Walsh T J, Anaissie E J, Denning D W,etal. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2008, 46(3): 327-360.

[4]Allen U D. Antifungal agents for the treatment of systemic fungal infections in children[J]. Paediatr Child Health, 2010, 15(9): 603-615.

[5]中华医学会儿科学分会呼吸学组，中华儿科杂志编辑委员会. 儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南(2009版)[J].中华儿科杂志，2009，47(2)：96-98.

The Subspecialty Group of Respiratory Diseases,the Society of Pediatrics,Chinese Medical Association;the Editorial Board,Chinese Journal of Pediatrics. Guidleines for diagnosis and treatment of invasive pulmonary fungal infection in children (2009 ed)[J]. Chin J Paediatr, 2009, 47(2):96-98. In Chinese with English title.