慢性活动性EB病毒感染15例临床分析

谢杨新，周志平，许文，秦恩强，赵敏

慢性活动性EB病毒感染15例临床分析

谢杨新，周志平，许文，秦恩强，赵敏

目的分析慢性活动性EB病毒感染病例的临床特征，以指导临床诊治。方法回顾性分析15例慢性活动性EB病毒感染患者的临床资料、实验室检查、治疗及随访结果。结果慢性活动性EB病毒感染常见临床表现为发热、肝脾肿大、淋巴结肿大，其他还有咳嗽、咯痰、皮疹、乏力、黄疸、鼻塞、流涕、咽痛、胸闷等症状。实验室检查异常最多见的是转氨酶升高，部分伴有胆红素升高，血液系统主要为全系或二系血细胞减少及淋巴细胞比例升高，包括贫血、白细胞降低、血小板减少，血清乳酸脱氢酶、铁蛋白升高多见，且危重者明显升高；所有患者均有抗EB病毒衣壳抗原IgG(EBVCA-IgG)抗体的升高，而其IgM抗体均为阴性，14例患者检测了早期抗原EBEA-IgG抗体和核抗原EBNA-IgG抗体，EBEA-IgG抗体阳性12例，而EBNA-IgG抗体阳性10例；实时定量聚合酶链反应检测外周血EBV-DNA均为阳性，病毒载量(中位数)为4.3×106copies/ml。15例患者中失访1例；死亡8例，死亡原因分别为噬血细胞综合征3例、间质性肺炎3例、肝衰竭1例、心功能衰竭1例；余6例仍随访中。结论慢性活动性EB病毒感染临床表现多样，预后差，病死率高，临床上遇到发热原因不明、肝脾或淋巴结肿大的病例应及时行EBV-DNA和EB相关抗体检测以尽早确诊。

EB病毒感染，活动性，慢性；临床特征；实验室检测

EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)属于疱疹病毒γ亚科，是一种DNA病毒，广泛分布于世界各地，人群一般普遍感染。国外报道，90%以上成人血清EBV抗体阳性，而我国3～5岁儿童的EBV抗体阳性率亦达90%以上。在急性EBV感染后，35%～50%的EBV感染表现为传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IM)，病程多呈自限性，预后良好。但在极少数情况下，EBV感染的症状会反复出现或持续数月以上，即慢性活动性EB病毒(chronic active Epstein-Barr virus，CAEBV)感染，临床上以发热、肝脾肿大为突出表现，还可有淋巴结肿大、贫血、皮疹、黄疸及对蚊虫叮咬的变态反应等，症状与IM类似，但持续更长时间或反复，常伴外周血EB病毒载量的明显升高和/或EB病毒相关抗体的异常改变,后期病情多发展为淋巴瘤、噬血细胞综合征、肝衰竭等，预后极差。虽然国内外学者对CAEBV感染的发病机制、临床诊断以及治疗等方面进行了一些相关研究，但是由于临床病例极少见，同时大部分医师对该疾病认识不足，CAEBV的诊断仍存在较大挑战。现将2008年5月—2013年8月我院收治的CAEBV感染病例15例总结如下，希望能进一步提高对该疾病临床及实验室特点的认识，有助于早期诊断。

1 临床资料

1.1 一般资料 2008年5月—2013年8月我院收治CAEBV感染15例，均符合Okano等[1]于2005年提出的CAEBV诊断建议指南：(1)持续或间断IM样症状；(2)异常的EBV抗体滴度、抗VCA和抗EA抗体滴度升高和/或受累组织和外周血中检测到EBV基因组的升高；(3)慢性疾病无法用其他疾病解释的。诊断CAEBV必须满足上述所有指标。15例中男6例，女9例，年龄3～48岁，中位数21岁。成人10例，少年儿童5例(16岁1例， 13岁1例，7岁1例，3岁2例)。患者确诊时病程3～36个月，中位数10个月。

1.2 临床表现 15例患者均表现为发热，体温37.5～40℃，病程早期多为低～中等热，后期病情进展时多为高热，15例患者均表现为脾肿大和淋巴结肿大，肝肿大11例，腹膜后和肝门淋巴结肿大5例。其他常见的表现包括：咳嗽、咯痰8例，皮疹7例，乏力6例，反复黄疸3例，鼻塞、流涕、头痛4例，咽痛、胸闷3例，头晕、畏寒3例，视物不清、视物模糊1例，反复眼睑浮肿、面部肿胀1例，对蚊虫叮咬后表现为高敏反应1例，腹泻2例，消瘦1例。

1.3 辅助检查

1.3.1 实验室检查： 肝炎患者15例，主要表现为ALT和AST轻中度升高，其中ALT 42～206 U/L，AST 58～704 U/L；总胆红素升高者3例，其中1例最高至946 μmol/L。血液系统的异常主要为全系或二系血细胞的减少及淋巴细胞比例的升高，白细胞计数(2～9.8)×109/L，中位数3×109/L，11例(73.3%)<4.0×109/L；出现贫血12例(80.0%)，血红蛋白在60～109 g/L；出现血小板下降7例(46.7%)，最低计数为11×109/L。患者淋巴细胞比例升高10例(66.7%)，为45%～80%。乳酸脱氢酶(LDH)水平升高13例(86.7%)，为204～3 446 U/L，中位数703 U/L；铁蛋白水平升高11例(73.3%)，为206～>2 000 ng/ml，中位数670 ng/ml。病毒学检查：运用ELISA和荧光定量PCR方法对患者EBV 4种相关抗体(EBVCA-IgM、EBVCA-IgG、EBEA-IgG、EBNA-IgG)和外周血EBV-DNA进行了检测。15例患者EBVCA-IgM均为阴性，EBVCA-IgG均阳性，EBVCA-IgG滴度1∶80～>1∶10 000，其中8例患者滴度>1∶2 560，2例<1∶640；14例患者检测了EBEA-IgG抗体和EBNA-IgG抗体，其中EBEA-IgG抗体阳性12例，阴性2例；而EBNA-IgG抗体阳性10例，阴性4例，其中8例滴度<1∶640。所有患者检测EBV-DNA均为阳性，EBV定量4.1×103～2.7×108copies/ml，中位数4.3×106copies/ml。其他异常还包括：低白蛋白血症8例，抗核抗体阳性2例，IgA升高1例，下降1例；IgG升高2例；IgM下降2例。

1.3.2 影像学检查： 伴有腹腔积液6例，胸腔积液3例，脾梗死3例,间质性肺炎4例。心电图：窦性心动过速6例，心律不齐1例。头颅MR提示筛窦及上颌窦炎2例。

1.3.3 病理学检查 15例患者中，10例进行了组织学检查，包括淋巴结活检1例、肝穿刺活检6例、脾切除活检2例、骨髓活检1例。脾脏病理表现：脾片状坏死伴噬红细胞现象，脾脏慢性瘀血，脾小体萎缩，部分脾小体中央见有灶状坏死。淋巴结活检显示大量红细胞、淋巴细胞、骨骼肌纤维、梭形细胞、脂肪细胞，未见恶性肿瘤细胞。肝组织病理表现为肝细胞区域性水样变性，散在点状坏死，易见肉芽肿性结构，肝窦内混合性炎细胞浸润，可见分叶核白细胞，汇管区扩大，大量炎细胞浸润，轻度界面炎。

1.4 并发症 并发间质性肺炎和呼吸衰竭3例，并发噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)而造成全血细胞明显减少患者3例，并发心功能不全1例，反复出现肝衰竭1例。

1.5 治疗与转归 患者主要给予抗病毒治疗(阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠、干扰素等)、免疫抑制剂治疗(糖皮质激素如甲泼尼龙)以及静脉输注丙种球蛋白等治疗，由于病例数较少，入组时间跨度大，治疗方案并不完全统一，所以难以严格评价不同治疗的效果。但总的来说，阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠、干扰素这些药物的抗病毒疗效差，治疗后患者外周血EBV-DNA大部分无明显下降，目前尚缺乏有效的抗病毒方法，激素虽能短暂控制症状，但停药后仍反复。15例患者最长已随访30个月，其中失访1例；死亡8例( 成人6例，13和16岁各1例)，死亡原因分别为噬血细胞综合征3例、间质性肺炎3例、肝衰竭1例、心功能衰竭1例，从发病到死亡4～30个月，中位生存时间为10个月；其余6例仍在随访中，随访15个月时出现肺炎1例，目前仍在治疗中，1例7岁患儿26个月时复查EBV-DNA转阴，症状未再反复。

2 讨 论

CAEBV感染病例临床上罕见，目前的病例报告分布多存在显著的地域性，主要分布在东亚地区，包括日本、韩国、中国台湾地区等[2，3]，而美国等西方国家较少，但目前尚缺乏基因遗传差异的确切证据。对于CAEBV的诊断标准经历了数次演变，以前强调慢性病例病程要在6月以上，但目前国际上多采用的是Okano等[1]于2005年提出的CAEBV诊断修订建议指南，不再强调病程必须>6个月，所以更多的CAEBV得以诊断。由于CAEBV的临床表现复杂多样，同时并无特异性，目前对该疾病还缺乏足够认识，诊断经验有较大的欠缺。

从实验室检查来看，最多见的是肝功能异常，提示肝脏是EB病毒感染后侵犯的主要脏器之一。既往报道显示CAEBV多有不同程度的血液学异常，包括贫血、血小板减少、白细胞减少等。本组中，大部分病例白细胞总数下降，这与传染性单核细胞增多症的表现存在差别，因为传染性单核细胞增多症的特点之一为白细胞总数的升高，有助于两者在临床上的鉴别。同时慢性感染中贫血、血小板减少更多见、更明显，提示在慢性EB病毒持续感染的过程中对造血系统的影响，严重者甚至出现噬血细胞综合征而造成全血细胞的急剧下降。研究还发现部分CAEBV感染的病例最后发展为T/NK细胞淋巴瘤或白血病[4]，所以对CAEBV感染的早期诊断及干预尤为重要，因为在并发噬血细胞综合征、淋巴瘤时往往病情已危重。另外本组中大部分患者存在乳酸脱氢酶、血清铁蛋白的升高，而病情危重者尤其升高明显，提示乳酸脱氢酶、血清铁蛋白连续检测对病情程度及预后的判断具有一定价值。

在本组病例中，检测外周血EBV-DNA及EBVIgG抗体均发现了升高。在CAEBV感染的患者中，大多存在EBV相关抗体的明显异常，所以EBV相关抗体的滴度曾作为诊断CAEBV感染的必要条件之一，然而，随着研究的深入，发现部分CAEBV感染患者抗VCA及抗EA抗体IgG并不完全升高，分析原因：(1)可能与机体对EBV特异性免疫应答存在某些缺陷有关；(2)出现全部抗体的时间以及抗体滴度依据个人的体液免疫反应而不同；(3)不同实验室检测抗体滴度可能存在差异，可比性不高，所以目前认为抗体滴度改变并非诊断所必需[5]，而最主要的是受累组织和/或外周血有高滴度的EBV病毒载量。所以更为提倡的则是应用分子技术检测受累组织中EBV基因组，如运用原位杂交针对组织检测EBER(EB病毒编码的小RNA)，荧光定量PCR检测外周血EBVDNA，如外周血病毒载量超过102.5copies/μg DNA可作为CAEBV感染的诊断依据[6，7]。尽管正常人外周血及组织中也可以存在少量EBV-DNA，但CAEBV感染患者的病毒载量相对更高，本组中检测EBV-DNA均为阳性，为4.1×103～2.7×108copies/ml，中位数为4.3×106copies/ml，提示体内存在大量的病毒复制。

目前对于CAEBV感染尚缺乏统一有效的治疗方案，主要包括抗病毒治疗(阿昔洛韦、更昔洛韦等)、免疫化学治疗(激素、干扰素、白介素-2等)，但治疗有效的病例多局限于个案报道，多为暂时缓解，很少有彻底根治的病例[8，9]。从本组病例来看，大多数CAEBV患者预后不佳，对治疗反应差，15例中8例患者已死亡，病死率接近60%，中位生存时间为10个月，病死率明显高于国内宋红梅等[10]对CAEBV儿童患者的报道，可能与本组病例中成人发病患者较多有关。日本学者Kimura等[11]分析的108例EB病毒相关淋巴细胞增殖性病例中(包括80例CAEBV感染患者)，发现发病年龄≥8岁和肝功能异常是患者死亡的独立危险因素，所以提示成年时发病的患者相比小于8岁的儿童来说，具有更差的预后。对于CAEBV感染的治疗，近来更多研究表明[12～14]，异体造血干细胞移植通过免疫重建，彻底消除EBV感染的细胞，有可能成为一个较有效的彻底的治疗方法，但移植后发生并发症的风险仍高达50%，病死率较高，限制了其临床应用，同时Arai等[15]报道了1例移植后仍复发病例，所以对于移植时机的选择目前仍尚无定论。

综上所述，CAEBV感染可累及全身各个系统，临床表现复杂多样，但绝大多数均有持续或间断发热，伴有淋巴结、肝脾肿大，临床上遇到以上表现且未明确病因的患者应重点筛查EBV，单纯的检测EBVCA-IgM是不足的，因为在慢性感染时EBVCA-IgM大多为阴性，容易漏诊，应及时进行EBV-DNA的检测以明确。CAEBV感染患者治疗困难，一旦合并噬血细胞综合征、肝衰竭等严重并发症病死率高，所以临床上应引起各专业医师的关注，探索更有效的治疗方法。

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Clinicalcharacteristicsof15caseswithchronicactiveEpstein-Barrvirusinfection

XIEYangxin,ZHOUZhiping,XUWen,QINEnqiang,ZHAOMin.

DepartmentofInfectiousDiseases,Beijing302HospitalofPLA,Beijing100039,China

ZHAOMin,E-mail:drzhaomin@sina.com

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics of chronic active Epstein-Barr virus (CAEBV) infection cases.MethodsRetrospective analyzed the clinical data, laboratory tests, treatment and follow-up results of 15 patients with chronic active EB virus infection.ResultsChronic active EB virus common clinical manifestations were fever, hepatosplenomegaly, lymphadenopathy, others including cough, expectoration, rash, fatigue, jaundice, nasal congestion, runny nose, sore throat, chest tightness and other symptoms, the most common laboratory abnormalities are elevated aminotransferases, some accompanied by elevated bilirubin, blood system mainly finding are the whole series or two lines cytopenia decreased and increased the proportion of lymphocytes, including anemia, leukopenia, thrombocytopenia ,increased serum lactate dehydrogenase and ferritin more common, and were significantly elevated in critically ill patients. All patients had anti-EB virus capsid antigen IgG (EBVCA-IgG) antibodies increased, while the IgM antibodies were negative, 14 patients in the early detection of antigen EBEA-IgG antibodies and nuclear antigen EBNA-IgG antibodies, EBEA-IgG antibody positive in 12 cases, while EBNA-IgG antibody positive in 10 cases. Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of EBV-DNA in peripheral blood were positive, viral load (median) of 4.3×106copies/ml. In 15 patients, one case were lost of follow up; eight cases were dead, including three cases of hemophagocytic syndrome, interstitial pneumonia in three cases, one case of liver failure, heart failure in one case; rest 6 cases are still under follow-up.ConclusionDiagnosis of CAEBV infection is difficult due to the variety of clinical features. It is important to test EB virus antibody and DNA for diagnosis as early as possible because of its severe complications, poor prognosis and high mortality.

Epstein-Barr virus infection,active,chronic；Clinical characteristics;Laboratory detection

院长创新基金资助项目(No.YNKT2011005)

100039 北京，解放军第302医院感染病中心

赵敏，E-mail:drzhaomin@sina.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.05.016

2014-01-24)