新型降糖药——二肽基肽酶-IV抑制剂临床应用进展

栗娜综述 王战建审校

综 述

新型降糖药
——二肽基肽酶-IV抑制剂临床应用进展

栗娜综述 王战建审校

胰高血糖素样肽-1；二肽基肽酶-IV；二肽基肽酶-IV抑制剂；糖尿病

随着经济的发展及人们生活方式的改变，糖尿病的患病率逐年上升，目前我国总体糖尿病患病率9.7%[1]。双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类和α糖苷酶抑制剂为传统的口服降糖药[2]。新型口服降糖药二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂的降糖机制与传统药物有所不同，其以葡萄糖浓度依赖性通过减少肠促胰素的降解针对α、β细胞进行双向调节，临床疗效确切，现就DPP-IV抑制剂的研究进展予以综述。

1 肠促胰素系统的生物学作用

与静脉输注葡萄糖相比，口服葡萄糖的胰岛素应答明显增强，这种现象称为“肠促胰素效应”。肠促胰素(incretin)是人体进餐后由肠道细胞分泌的多肽类激素，是2型糖尿病治疗的新靶点，包括由回肠和结肠的L细胞分泌的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和由十二指肠的K细胞分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。GLP-1通过与胰岛β细胞的GLP-1受体结合发挥生物学作用，GLP-1的主要生物学作用包括：(1)调节血糖：刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，GLP-1占到肠促胰素餐后胰岛素分泌效应的50%～70%[3]。(2)刺激β细胞增殖、抑制其凋亡，维持β细胞的数量和功能。(3)抑制胃肠道蠕动和胃液分泌,延缓胃内容物排空。(4)作用于中枢神经系统，抑制食欲增加饱胀感，从而减少摄食。与GLP-1不同的是，GIP没有抑制胰高血糖素释放和延缓胃排空的作用，但可以刺激脂类的合成，并延缓胰岛素的清除[4]。2型糖尿病患者的GLP-1分泌受损，GIP的分泌水平未见明显减少，但其促胰岛素分泌作用却严重受损，可能与胰岛β细胞表面GIP受体表达减少有关[5]，因此GLP-1在2型糖尿病患者中发挥着更为重要的作用。

2 DPP-IV的结构及生物学特性

DPP-IV是一种跨膜丝氨酸蛋白酶，广泛存在于人体血浆、肾脏、肝脏、胰脏、淋巴细胞中，此外在肠道血管内皮细胞中也有高表达。

人类DPP-IV单链由胞质区、跨膜区、高度糖基化区、半胱氨酸富集区和催化区5个结构区域组成[6]。DPP-IV能特异性的降解多肽链N末端第2位的氨基酸残基脯氨酸或丙氨酸，从而使其失活。肠促胰素GLP-1和GIP在N末端第二位含有丙氨酸，因而在DPP-IV的作用下很容易降解从而丧失生理活性[7]，大大缩短了肠促胰素的半衰期，使得GLP-1的半衰期仅为1～2 min，GIP为7 min[8]。

3 DPP-IV抑制剂的作用机制

β细胞功能缺陷是2型糖尿病发病的必要条件，而α细胞释放过多胰高血糖素导致肝脏葡萄糖输出过多也是2型糖尿病的发病条件。因此，2型糖尿病患者胰岛素分泌不足和胰高血糖素分泌增加共同导致血糖升高[9]。GLP-1可以补充β细胞的胰岛素储存量、防止β细胞衰竭，可能与通过增加胰岛素mRNA的稳定性、上调胰岛素的基因转录和生物合成有关，并且可以有效抑制α细胞分泌胰高血糖素。DPP-IV抑制剂具有与DPP-IV的天然底物GLP-1相似的结构，因而可竞争性的与DPP-IV的活性部位结合，防止GLP-1被DPP-IV水解，减少GLP-1的降解，增加其在血液中的浓度，发挥其促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌、刺激β细胞增殖、延缓胃内容物排空、抑制食欲、减少摄食的肠促胰素生物学作用，从而改善血糖控制。研究表明口服DPP-IV抑制剂后活性GLP-1水平升高进而以葡萄糖依赖的形式刺激了胰岛素的释放并促进了β细胞的增殖、新生，抑制了β细胞的凋亡[10]。Dunning等[11]研究显示，在接受DPP-IV抑制剂维格列汀治疗4周后，2型糖尿病患者血循环中GLP-1的浓度显著升高，而标准餐后的血浆胰高血糖素水平和血糖水平显著下降。还有动物研究表明，使用DPP-IV抑制剂长期治疗，胰岛β细胞分化、增生，数量呈剂量依赖性增加，并伴随胰岛素含量增多。Takeda等[12]也发现，小鼠注射链脲佐菌素引发糖尿病后，出现α细胞的增生，而在接受DPP-IV抑制剂治疗的小鼠中未见此现象，说明DPP-IV抑制剂对α细胞有一定程度的抑制作用。由此可见，DPP-IV抑制剂针对2型糖尿病患者存在的胰岛素分泌减少和胰高血糖素分泌增加，对胰腺α、β细胞均能进行有效调节，故具有良好的降糖效果和临床应用前景。

4 DPP-IV抑制剂临床应用

目前DPP-IV抑制剂在我国上市的主要药物有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀。此几种药物服药时间与进食无关，维格列汀需每天2次给药，余者均为每天给药1次。不同DPP-IV抑制剂之间在半衰期、达峰时间、口服生物利用度及蛋白结合率等方面存在一定差异。

4.1 临床疗效 不论单用DPP-IV抑制剂或与双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类或胰岛素等降糖药物合用时，均可明显改善2型糖尿病患者的空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白(HbA1c)水平。研究证实，总体来看DPP-IV抑制剂降低HbA1c的能力中等，降幅约为0.5%～1.0%[13]。

4.1.1 单独用药： 在中国、印度和韩国进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，纳入该试验530例糖尿病患者的HbA1c平均水平为8.7%，分别口服西格列汀100 mg和安慰剂，每天1次。18周后，与安慰剂组比较，西格列汀组的HbA1c、FPG、餐后2 h血糖分别降低1.0%、30.6 mg/dl和55.8 mg/dl，HbA1c<7%的患者有20.6%，明显高于安慰剂组的5.3%，以上差异均有统计学意义(P均<0.001)[14]。

Rosenstock等[15]对饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者予沙格列汀单药口服，此为一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入401例患者，HbA1c水平7.0%～10.0%，随机分为沙格列汀2.5、5、10 mg等3个剂量组和安慰剂4组，均每天给药一次。结果表明，沙格列汀3个不同剂量组患者的HbA1c由基线值7.9%分别降低0.43%、0.46%和0.54%，FPG分别降低15.0、9.0和17.0 mg/dl，而安慰剂组HbA1c却升高0.19%，FPG升高6.0 mg/dl，差异均有统计学意义(P<0.01)。沙格列汀降低HbA1c的作用在各年龄、性别、种族、体质量指数、地理分布和糖尿病病程的患者中均一致，适用于大多数2型糖尿病患者。

许多临床研究证实了阿格列汀的安全性和有效性，持续26周阿格列汀治疗能使HbA1c降低0.4%～1.0%，当与二甲双胍、格列本脲、吡格列酮等药物合用时无需调整剂量[16]。一项针对阿格列汀的回顾性研究表明，单独使用阿格列汀能有效降低2型糖尿病患者的血糖和HbA1c，阿格列汀12.5 mg和25 mg每天1次，分别使HbA1c降低0.56%和0.59%，而且对体质量的影响是中性的[17]。

4.1.2 联合用药： (1)与二甲双胍联用。DPP-IV抑制剂可增加胰岛素分泌，二甲双胍有增加胰岛素敏感性的作用，二者在降糖作用机制上互补，有协同降糖作用。一项评价DPP-IV抑制剂联合二甲双胍作为2型糖尿病患者起始治疗的有效性和安全性的Meta分析表明，与二甲双胍单药治疗相比，DPP-IV抑制剂联合二甲双胍起始治疗更有效降低HbA1c、FPG(P<0.01)，体质量明显减轻，低血糖风险未见明显增加(P=0.82)[18]。郑恂等[19]研究表明，对病程<3年、单独使用二甲双胍治疗>3个月血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者加用西格列汀100 mg/d，治疗12周，与治疗前相比，加用西格列汀治疗后，空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c均显著下降(P<0.01)，体质量无明显变化(P>0.05)，未见明显不良反应发生。(2)与磺脲类联用。对血糖控制不理想的2型糖尿病患者随机分为沙格列汀2.5、5 mg加格列本脲组和格列本脲剂量递增组(最大剂量15 mg/d)，沙格列汀2个剂量组HbA1c分别降低0.54%、0.64%，FPG分别下降7.0、10.0 mg/dl，而格列本脲剂量递增组HbA1c增加0.08%，FPG上升1 mg/dl，差异均有统计学意义[20]。(3)与噻唑烷二酮类联用。对单用吡格列酮30 mg或40 mg/d血糖仍控制不佳(HbA1c水平7.0%～10.0%)的2型糖尿病患者，随机分为西格列汀100 mg/d和安慰剂组，吡格列酮按原剂量服用，24周后加用西格列汀组HbA1c下降0.77%，FPG下降17.7 mg/dl，与安慰剂组比较有统计学差异(P<0.01)，HbA1c≤7%的比例分别为45.4%、23.0%[21]。(4)与胰岛素联用。单用胰岛素或胰岛素加二甲双胍血糖仍控制不良的2型糖尿病患者390例，随机为阿格列汀12.5 mg、25 mg和安慰剂组，胰岛素或二甲双胍仍按原剂量使用，阿格列汀12.5 mg、25 mg组HbA1c下降0.63%、0.71%，安慰剂组仅下降0.13%(P<0.01)，3组间体质量及发生低血糖患者所占比例无明显差别[22]。

4.2 安全性 DPP-IV抑制剂主要以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，因此单用低血糖发生率低，有研究证明西格列汀与磺脲类药物及胰岛素联合使用时会增加低血糖的发生风险[23]，但减少磺脲类或胰岛素剂量可降低低血糖发生率。由于延缓胃排空和抑制摄食中枢，因此不引起体质量增加。常见不良反应有上呼吸道感染、头痛、咽炎，其他少见不良反应有过敏、肝毒性、咳嗽及血管性水肿，发生机制未明，但一般反应较轻，患者耐受性良好。虽然有研究指出DPP-IV抑制剂有增加急性胰腺炎的可能，但尚不能确定是否DPP-IV抑制剂的使用直接导致急性胰腺炎发生增加[23]。为保证安全，DPP-IV抑制剂不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者，不推荐用于妊娠期、哺乳期妇女和儿童。

最受关注的是DPP-IV抑制剂的心血管安全性，由于罗格列酮事件美国FDA要求从2008年12月开始降糖药物在上市前需要提供心血管安全性数据，并且上市后还要提供额外安全数据以保证用药安全。Johansen等[24]研究利格列汀在2型糖尿病患者中使用的心血管安全性，此为一项纳入8项III期临床试验的回顾性研究，共5 239例受试者，3 319例接受利格列汀治疗，1 920例接受对照药物治疗，复合终点事件包括心血管死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛的住院治疗，结果显示利格列汀组相比对照组显著降低心血管事件的发生率(0.3%vs.1.2%)[24]。维格列汀除降糖外还具有调脂、抗炎、抗氧化等益处，可能有利于降低心血管风险[25]。既往有研究表明沙格列汀可能减少2型糖尿病患者心血管疾病发生的风险，近期Scirica BM等公布了SAVOR-TIMI 53试验的研究结果，该试验是一项多中心、随机双盲，安慰剂对照研究，评价沙格列汀对糖尿病患者心血管事件的发生风险，本研究共纳入16 492例曾发生心血管事件或有心血管事件危险因素的2型糖尿病患者，对受试者分别给予沙格列汀或安慰剂治疗，医师可根据临床情况对受试者的降糖药和其他药物进行调整，主要终点事件包括心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中，中位随访时间2.1年时主要终点事件发生率2组间未见明显差异(沙格列汀组7.3% vs.对照组7.2%)，表明沙格列汀既没降低也没增加缺血性事件发生，但次要终点事件心力衰竭住院率沙格列汀组高于安慰剂组患者(3.5% vs.2.8%)。提醒临床医师在沙格列汀改善血糖的基础上，必须采取其他降低心血管事件危险的措施[26]。White等[27]进行的EXAMINE研究评价阿格列汀的心血管安全性，共纳入近期发生急性心肌梗死或需住院的不稳定型心绞痛的2型糖尿病患者5 380例，随机分为阿格列汀组(6.25～25 mg/d)2 679例和安慰剂组2 701例，主要终点为心血管源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点事件，中位随访时间18个月时，阿格列汀组和安慰剂组主要终点事件的发生率相似(11.3% vs.11.8%)，同样证明阿格列汀既不增加也不降低心血管事件发病率和病死率[27]。针对西格列汀对心血管事件影响的TECOS研究目前正在进行中，来自38个国家14 000例2型糖尿病患者，年龄≥50岁，既往有心脑血管、外周血管疾病病史，使用单药或多药联合降糖治疗，HbA1c6.5%～8.0%，在原有降糖治疗基础上，按1∶1随机分安慰剂组和西格列汀组(100 mg/d，中度肾功能不全者50 mg/d)，主要心血管事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和需住院治疗的不稳定型心绞痛，直至观察到有1 300例患者发生主要心血管事件，预计2014年底结束[28]。

4.3 肝肾功能不全时药物剂量调整 上述DPP-IV抑制剂主要通过肾脏排泄，但利格列汀由肝肠循环排泄，故利格列汀在肾功能不全时无需调整剂量，所有上述DPP-IV抑制剂在轻度肾功能不全时无需调整剂量，对中重度肾功能不全的患者应注意减量。存在肝功能不全时禁用维格列汀，因利格列汀在肝脏的主要代谢产物CD1790无药理活性，对肝功能不全的患者无需调整利格列汀的剂量[29]。

5 小 结

综上，DPP-IV抑制剂针对α、β细胞进行双向调节，单用或与其他降糖药物联用均显示出良好的降糖效果且耐受性和安全性较好，在肝肾功能不全时注意对药物剂量调整。目前DPP-IV抑制剂已被国内外多个组织和机构纳入2型糖尿病治疗路径。DPP-IV抑制剂的出现，为糖尿病患者提供了更多的选择余地，相信随着对其临床使用经验的逐渐丰富，会为更多的2型糖尿病患者带来福音。

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