药物性低血糖

李亚聪(综述)，何继瑞(审校)

(兰州大学第二医院内分泌与糖尿病临床研究中心VIP糖尿病科，兰州 730030)

糖尿病是一种严重危害人类健康的疾病，控制高血糖是糖尿病治疗的一个重要方面，低血糖是糖尿病患者药物治疗最常见的急性并发症之一。低血糖的危害远远大于高血糖，其可大大增加心、脑、血管意外的危险性。一次严重的低血糖事件由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围内所带来的益处。美国食品药品管理局报告显示，近年来低血糖成为不良事件发生率较高的事件之一[1]。发生低血糖的原因主要与降糖药物的不合理使用有关。

1 胰岛素

胰岛素是控制1型糖尿病患者高血糖的唯一方法，其在2型糖尿病患者中的应用也较为广泛。低血糖的发生与胰岛素的不规范使用密切相关[2]。李晓艳等[3]认为，基础胰岛素治疗所导致低血糖发生率显著低于预混胰岛素。王平等[4]的研究显示，甘精胰岛素联合口服降糖药治疗导致的低血糖发生率较预混胰岛素低，且血糖漂移程度低。有研究表明甘精胰岛素使用时间>6年能增加低血糖事件的发生[5]。Clements等[6]证实，每日3次诺和锐30较每日2次诺和锐30治疗的低血糖风险高。Cucinotta等[7]对3种不同预混胰岛素联合二甲双胍治疗的结果显示，每日3次诺和锐50的低血糖发生率较每日2次诺和锐30低，而每日2次诺和锐30低血糖发生率较3次诺和锐70低。而Ushakova等[8]则认为，诺和锐30每日2次或3次治疗之间的低血糖发生率无显著差异。

胰岛素强化治疗能增加低血糖发生的风险，为减少其发生，应选择合适的治疗方案。梁崇上等[9]对糖化血红蛋白>7.5%的患者予以胰岛素泵连续皮下注射及多次皮下注射短效胰岛素治疗，结果显示胰岛素泵组低血糖发生率低，胰岛素用量少。胰岛素治疗易出现夜间低血糖。Davidson等[10]认为，诺和锐30较诺和灵30R致夜间低血糖发生的风险低，但白天风险高。同时有研究提示长效胰岛素能减少50%夜间低血糖[11]，所以白天可用短效胰岛素代替胰岛素类似物，睡前用长效胰岛素代替中效胰岛素减少夜间低血糖的发生。

Bonds等[2]认为，胰岛素联合其他药物能增加低血糖的风险。Fonseca等[12]的研究表明，胰岛素联合磺脲类或胰岛素同时联合二甲双胍及磺脲类在控制高血糖方面与胰岛素联合二甲双胍相比，无论胰岛素剂量多少，低血糖发生率都增加。因此，胰岛素联合用药时，应该考虑到药物相互作用可能增加胰岛素的敏感性从而诱发低血糖。

2 口服降糖药物

2.1磺脲类药 磺脲类药属促胰岛分泌剂，通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平；还可提高周围组织胰岛素的浓度，改善胰岛素敏感性，从而降低血糖。磺脲类药是2型糖尿病患者广泛应用的一类药，如使用不当易发生低血糖。张景爱等[13]调查发现，低血糖的发生率与年龄及并发症的多少有关。老年患者低血糖发生时症状常不明显。老年人感知能力低，可能存在无症状低血糖，这一方面由于缺乏低血糖的相关知识，另一方面与其认知和感知功能退化有关[14]。

研究表明，格列美脲、格列本脲以及格列吡嗪均能降低血糖，但格列美脲致低血糖发生率比格列本脲低，与格列吡嗪无明显差异[15]。一项随机、双盲试验提示，格列美脲联合二甲双胍的降糖效果比格列本脲好，且低血糖发生率低[16]。Schernthaner等[17]认为格列齐特和格列美脲均能有效控制血糖，但格列齐特致低血糖发生率比格列美脲低50%。磺脲类药导致的低血糖可能与半衰期以及作用时间有关。长效磺脲类药，如格列本脲导致的低血糖可引发心肌梗死、脑梗死，老年患者要慎用，若需要使用应该选用半衰期短的药物，如格列齐特等，应从小剂量开始，根据血糖监测结果逐步增加剂量，减少低血糖发生[18]。

药物的相互作用也是导致低血糖发生的重要原因。有调查发现，仙人掌具有协同格列吡嗪、二甲双胍降低血糖的作用，同时增加了低血糖的风险[19]。磺脲类药与高结合率血浆蛋白及高结合率药物能发生竞争而增强降糖作用。

2.2格列奈类药 格列奈类药为非磺脲类胰岛素促泌剂，通过与胰岛β细胞膜外钾离子通道上的蛋白特异性结合，使钾离子通道关闭，钙离子通道开放，促进胰岛素分泌而降低血糖。母晓东[20]研究认为，瑞格列奈和格列吡嗪分别与二甲双胍联合，其治疗效果相当，但瑞格列奈组低血糖发生率更低。瑞格列奈联合甘精胰岛素能有效控制血糖，提高糖化血红蛋白的达标率，降低低血糖发生率[21-22]。Vlckova等[23]认为，格列奈类与噻唑烷二酮类相比存在明显的低血糖风险。有报道称，瑞格列奈可引起糖尿病患者出现严重低血糖，甚至昏迷[24]。另外，服用瑞格列奈的肾功能不全患者合并使用复方新诺明时可导致低血糖发生，这可能与复方新诺明增加瑞格列奈的血药浓度有关[25]。无论单独还是联合用药，肾功能不全的糖尿病患者用药时都应慎重。

2.3噻唑烷二酮类药 噻唑烷二酮类药是胰岛素增敏剂，其通过增强胰岛素的敏感性、保护β细胞受损及抗慢性炎症作用而降低血糖。一般认为，噻唑烷二酮类药单独使用不会出现低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时会增加低血糖的风险。张丽婷[26]曾报道1例88岁糖尿病患者因使用罗格列酮而致低血糖昏迷的案例。因此，即使单独使用噻唑烷二酮类药，对于老年患者，尤其进食欠佳者应该监测血糖。目前认为，糖尿病患者只有在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药血糖控制不理想时才考虑使用噻唑烷二酮类药。

2.4二肽基肽酶4抑制剂 二肽基肽酶4(dipeptidly peptidase-4,DPP-4)抑制剂是一类基于肠促胰素的口服降糖药，通过提高胰高血糖素样肽1(glucagon sample peptide 1,GLP-1)及葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽的水平而改善α及β细胞的功能、促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、增加胰岛素敏感性而降低血糖。Aschner等[27]研究表明，单独使用DPP-4抑制剂与甘精胰岛素低血糖的风险相当，甚至DPP-4抑制剂更低。丹麦学者对格列美脲联合二甲双胍治疗血糖控制不佳的患者给予24周的西格列汀治疗，结果显示低血糖发生率为12%[28]。Rauch等[29]认为，利拉列汀能有效抑制糖尿病患者体内DPP-4抑制剂的活性，且出现的不良事件均为轻度低血糖。目前认为，单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖的风险，但其潜在风险不容忽视，联合用药可能增加低血糖的发生率。Karagiannis等[30]对13 880例2型糖尿病患者的治疗结果进行分析显示，DPP-4抑制剂联合磺脲类、二甲双胍治疗发生低血糖事件显著高于单独使用磺脲类组。对于正在接受DPP-4治疗的患者联合应用磺脲类药时需慎重。

3 GLP-1

GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，改善β细胞功能，阻止其凋亡等发挥降糖作用。一般认为，GLP-1受体激动剂单独使用不会增加低血糖的风险。Ridge等[31]对545例2型糖尿病患者分别按照每周1次和每日2次皮下注射艾塞那肽治疗，结果提示二者低血糖发生率无明显差异，GLP-1受体激动剂连续性治疗相对于间歇性治疗不会增加低血糖的风险。Inagaki等[32]研究提示，艾塞那肽每周1次较甘精胰岛素每日1次能有效控制糖化血红蛋白的达标率，且低血糖的发生率低。GLP-1受体激动剂可单独使用，也可联合用药，其对药物有协同作用，应该引起重视。使用艾塞那肽时服用磺脲类药可导致严重的低血糖事件[33]。Pencek等[34]也认为，艾塞那肽联合磺脲类药治疗相比单独使用艾塞那肽，低血糖事件的发生更普遍。

4 小 结

目前，药物因素引起低血糖事件非常普遍，因此降糖药物的选择至关重要。降糖药物使用导致低血糖事件主要见于胰岛素、磺脲类、中药类、格列奈类、噻唑烷二酮类药物。双胍类及α葡萄糖苷酶抑制剂类单独使用一般不会发生低血糖。DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂等导致低血糖事件的发生率低，但是作为新型药物尚未普及。合理选用降糖药时，既要控制血糖过高，又要减少低血糖的发生，安全、有效、平稳的控制血糖，联合应用降糖药或降糖药与非降糖药的联合应用时，均应该考虑药物协同作用。

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