毛细血管渗漏综合征液体复苏探讨

刘 杰(综述)，孟庆义(审校)

(北京解放军总医院急诊科，北京 100853)

毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome，CLS)[1]是由不同原因造成的毛细血管渗透性增高，血浆成分、白蛋白等大分子物质从血管渗漏到组织间隙，引起进行性全身性水肿、体循环严重灌注不足以及微循环障碍、低蛋白血症、低血压、血液浓缩、组织缺氧、凝血功能异常的一种临床综合征。而常规补液、补充白蛋白等治疗并不能使病情有效改善，反而会加重，严重时发生多器官功能衰竭而死亡。引起CLS最常见的病因为脓毒症[2]，此外，严重创伤、体外循环术后、重症急性胰腺炎以及应用某些化疗药物也可发生CLS。临床主要以脓毒症状态时出现血白蛋白下降、全身水肿、休克等为主要诊断依据。通过动物实验和临床研究，人们加深了对CLS病理生理的认识，并不断探索科学合理的新的治疗对策，其中最为关键的是液体复苏。

1 CLS微循环变化

微血管内皮功能障碍是发生毛细血管渗漏的根本环节[3]。内皮细胞是人体最大的器官，位于血管内壁，它的生理功能包括释放多种活性物质来维持血流动力学的稳定和保护血管组织。细菌、内毒素可直接损伤内皮细胞，白细胞与内皮细胞黏附并释放炎性介质，随之而来的多种炎性介质进一步损伤内皮细胞，使毛细血管通透性改变，引起血管内大分子成分向外渗漏。其相对分子质量一般<200×103，但严重时相对分子质量达900×103物质也能外渗[4]，远高于白蛋白的相对分子质量(66×103)。大分子物质的渗漏导致组织间隙胶体渗透压升高，使血管内水分、电解质迅速进入组织间隙引起全身组织水肿及血管内有效循环血量下降，造成组织缺血、缺氧，全身炎性反应加重，内皮细胞进一步损伤，形成恶性循环,是死亡的主要原因。在组织水肿的同时，大量体液丢失于第三间隙，形成所谓的“液体隔离”，进一步减少循环容量。

1.1毛细血管的高渗透性 在完整的脉管系统，内皮细胞之间通过紧密连接、缝隙连接、黏附连接来维持内皮细胞的通透性，从而构成一个连续性的、半通透性的屏障[5]。血管通透性主要有旁细胞通透性和透细胞通透性两种途径。既往研究提示，在内毒素及炎症因子的作用下，内皮细胞收缩和细胞间黏附作用减弱，血管内皮间连接功能受损并形成间隙，导致内皮细胞旁细胞通透性增加，大分子物质渗漏进入组织[6]。脓毒症相关的炎性介质能促进细胞质膜微囊数量及功能的改变，造成细胞通透性增加，引起蛋白向血管外排出增多[7]。因此，改善或缓解细胞通透性是CLS治疗的关键所在。

1.2异常的凝血和纤溶 正常的血管内皮具有抗凝血/抗血栓特性。脓毒症时内皮细胞激活导致凝血功能异常，出现大量微血栓。体外研究显示，向内皮细胞中加入脂多糖或细胞因子能够降低血栓调节素、组织型纤溶酶原激活物和类肝素的合成，生成具有促凝活性的微粒，导致大量的凝血酶产生，纤维蛋白单体和凝血因子消耗[8]。在炎症早期由核因子κB驱动释放一级炎症介质，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素8、白细胞介素10等导致促炎-抗炎失调，并激活血管内皮细胞。随后大量二级炎症介质也被释放并发挥作用，其中以花生四烯酸代谢产物最具代表性，此外还包括内皮素、氧自由基以及氮氧化合物等。这些细胞因子直接加剧血管损害、血小板活化释放、凝血异常，进一步加重微循环障碍，促进内皮细胞受损，出现组织水肿。

在炎症反应中，内皮细胞既是靶细胞，也是效应细胞，通过其屏障和分泌功能，影响疾病的发生、发展。在CLS中，内皮细胞可能经历了活化-损伤-凋亡的过程，导致大分子渗漏发生，从而发生组织内水肿，氧向组织细胞的弥散距离增加，同时由于循环内容量相对不足，体内液体再分布，微循环血流的非均质分布，氧摄取异常及组织细胞缺氧，最终出现多器官功能障碍，危及生命。

2 液体复苏的原则和目标

2.1CLS液体复苏的原则 CLS的病理生理是体内液体再分布，而非液体体外丢失，在疾病初期由于交感神经和内分泌系统的极度代偿性反馈，有时仍可将血压暂时维持在一定水平，但伴随而来的是全身水肿、低血压，甚至多器官功能不全。因此，缓解循环血容量的减少及组织间隙液的增多是急救治疗的关键，从而有可能改善全身各组织器官细胞代谢，减少炎症因子和其他生物活性物质的释放，又加速其清除，逆转CLS整个病理生理过程。此为液体复苏这一重要概念的理论基础。

2.2液体复苏监测指标选择 CLS主要是由于大量炎性介质引起机体免疫反应异常所致，且患者的基础情况、病情严重程度亦各不相同。体液失衡的类型和程度也有很大差异，因此液体复苏必须遵循个体化原则。否则即使输入足量液体，仍可能无法纠正微循环灌注低下的现象，或导致组织水肿加重。液体复苏的初步目标是将血流动力学参数恢复至正常范围内，如中心静脉压8～12 mm Hg，平均动脉压>65 mm Hg，尿量>0.5 mL/(kg·h)。

然而，即使达到上述宏观指标，不少患者仍会出现多器官功能衰竭。Sakr等[9]证明宏观血流动力学的稳定不一定意味着微循环的血流动力的稳定、器官功能的恢复以及脓毒症患者生存率的提高。因此，微循环改善才是液体复苏的最终目的。微循环是指发生于直径<100 μm的血管的血液循环，目前临床上仍无法很好地观测微循环。Rivers等[10]研究证实，以中心静脉血氧饱和度(central venous oxygen saturation，ScvO2)为指导指标，入院6 h内积极治疗的脓毒性休克患者比使用普通指标指导治疗的患者疗效更佳。但需要理解的是ScvO2只是反映了组织消耗氧的程度，并不能完全反映组织需氧的多少[11]。因为组织水肿时氧的传递及利用障碍，ScvO2作用也是受限的，但高ScvO2提示再进行补液可能并不能改善组织氧供，需通过减少组织水肿等其他途径来进行针对性治疗[12]。相似的指标如血乳酸清除率都有类似的问题。

因为CLS的循环液体减少是体内分布异常所致，一旦CLS治疗好转后，液体重新分布，组织间隙及第三间隙液体重新进入体循环，水肿消失，尿量增多，这时需防止过度补液导致心肺功能异常。

3 液体复苏的药物选择

液体复苏是CLS治疗的重要措施。临床常用的液体包括晶体液和胶体液，长期以来，CLS时液体的选择还存在争议[13]。

3.1晶体液 晶体液分布容积大，输入后可迅速进入细胞外液，补充血容量也补充组织间质容量的缺失，大量应用无变态反应，对肾功能无影响。但晶体液的半衰期短，需要补充失液量的4～6倍且重复使用才能维持血容量。在CLS时，毛细血管通透性明显增大，晶体液更容易渗漏到组织间隙，导致组织水肿加重，因此晶体液一般不作为治疗首选，主要用来补充机体水分及电解质。

3.2高晶体-高胶体渗透压混合液 高渗NaCl溶液在外科领域应用较多，临床证明有效[14]。但高渗溶液输入体内后被迅速稀释，渗透压很快下降，并可导致细胞内脱水，间接加重组织间隙水肿。目前多与胶体混合应用，可迅速提高血浆的晶体及胶体渗透压，改变了血管内外及细胞内外的渗透压梯度，从而使血管内容量增加，回心血量增加和心排血量增加。此外，此混合液可扩张外周血管、降低外周血管阻力，通过血液稀释改善血液黏滞度，进而改善微循环。目前在病理生理机制不同的外科领域应用有效，但对于CLS中的应用仍需要更多的理论及试验支持。

3.3天然胶体 新鲜冰冻血浆也可作为容量扩充剂，但存在免疫问题和传播疾病的危险，而且对于部分重症患者血浆成分同样可以渗漏到组织间隙内，加重病情。所以，新鲜冰冻血浆主要用于纠正凝血功能障碍，已不作为扩容剂使用。

在国内，人血白蛋白(66×103)应用较多，但其应用存在两方面问题：①在CLS时白蛋白也能渗漏到组织间隙，使组织间隙胶体渗透浓度增高，导致更多的水分积聚在组织间，引起或加重组织水肿；②经过加工、储存的商业白蛋白与人体自身合成的白蛋白在生理功能上仍有很大差别，不同厂家、批次的蛋白生理作用差别较大，造成其实际效果远小于理论期望。多项研究认为白蛋白降低危重症患者生存率[15-16]。但由于白蛋白在人体内不可替代的生理作用，不可能完全摒弃。有研究认为，白蛋白的用量及输注速度对避免其渗漏的不良发应至关重要[17]，但关于这方面的研究相互矛盾较多，仍需进一步临床研究来证实。一般来说，在应用人工大分子胶体后适当应用白蛋白治疗，应可以减少其不利影响。

3.4明胶 明胶是由动物皮胶、骨骼、肌腱的胶原中水解后提取，相对分子质量为30×103，小于白蛋白。对于普通体液丢失患者，可有效维持血浆的胶体渗透压，改善静脉回流量和心排血量，加快血液流速，改善微循环，增加血液的运氧能力。其半衰期短，适用于短期扩容使用，无蓄积作用，对凝血功能、肾脏无明显影响，最大剂量每日可应用10 L以上，广泛应用于外科补液患者。但在CLS中可渗漏到组织间隙，因此不适于大量应用。

3.5右旋糖酐 右旋糖酐根据聚合的葡萄糖分子数目的不同，其相对分子质量不同。右旋糖酐扩充血容量的强度和维持时间随相对分子质量减小而逐渐减小，改善微循环的作用却随相对分子质量减小而逐渐增大。随着对右旋糖酐不良反应的逐渐了解，将其作为扩容剂的应用已逐渐减少，目前主要应用其低相对分子质量制品进行改善微循环的治疗。

3.6羟乙基淀粉 羟乙基淀粉是一类带有羟乙基集团的支链淀粉，目前已经发展到第三代，相对分子质量为(100～200)×103。多项研究均证实，其对CLS有良好的治疗作用，已经成为CLS补液治疗的首选[18-19]。关于羟乙基淀粉的毛细血管堵漏研究，至今存在两种观点。一种认为其机制是通过生物物理作用[20]：羟乙基淀粉具有形状及大小合适的分子，可经毛细血管内皮细胞孔隙翻滚，覆盖毛细血管内皮，封堵血管裂隙，并可在细胞间产生物理屏障，阻止内皮细胞表面的多糖-蛋白质复合物和相应配体作用，起到稳定内皮细胞膜的作用，并可以通过稀释血液，改善微循环。然而羟乙基淀粉是一种多分散系统溶液，含有广泛大小不等的分子基团颗粒，羟乙基淀粉相对分子质量实际是指羟乙基淀粉分子的平均相对分子质量。当输入人体内，小分子量部分(45～60)×103可迅速从肾脏排泄，而大分子物质在一定的时间内仍存留于体内并不断降解排泄。如果完全是因为生物物理作用起到堵漏的作用，那么其他的胶体也应该有类似作用，而小分子羟乙基也可以渗漏到组织间隙，长期应用可能导致病情加重，事实上羟乙基淀粉确实在组织中蓄积。因此更多的研究认为其通过生物化学发挥作用[21-23]：①阻止血管内皮细胞的激活，抑制黏附分子的表达及黏附作用；②抑制炎性介质的表达，减少促炎介质释放；③抑制黏附分子介导白细胞与内皮细胞间相互作用，抑制白细胞的黏附，减少中性粒细胞通过内皮细胞层的游走，降低中性粒细胞的趋化性，衰减中性粒细胞的呼吸爆发；④降低氧自由基的过氧化反应，减轻患者机体免疫功能的抑制。羟乙基淀粉对CLS的治疗效果是确切的，但因为其对凝血、肾功能可产生不利影响，尤其在体内可产生出对机体有害的自由基，对重症患者的预后仍有很大影响[24-25]。因此，在应用时需进一步评估其适宜的治疗剂量及输注方式。有实验发现，对脓毒症大鼠进行羟乙基淀粉治疗，15 mL/kg剂量组相对于7.5 mL/kg与30 mL/kg组可以更好地降低血浆细胞因子，而有学者认为治疗效果与剂量无关[26]。

4 结 语

CLS在危重症中较为常见，但大部分并未被认识到，不恰当的液体复苏会导致病情进展。由于CLS的病理生理极为复杂，不仅需要监测宏观血流动力学指标，更要以微循环是否改善来判断病情的发展、补液量及液体的种类，而适量的羟乙基淀粉是较好的选择。但CLS绝非仅仅液体复苏能纠正，血液净化、激素等也是有效的治疗手段。目前认为上述方法能有效阻止多器官功能不全的进展，但能否降低病死率仍不明确，需进一步临床试验证实。

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