新型镇静催眠药物

姜春和(综述)，孙庆芳(审校)

(天津市安宁医院药剂科，天津 300300)

1 非苯二氮卓类药物

本类药物选择性地结合GABA受体以及ω1受体，从而达到催眠效果。其特征为起效快、睡眠时间延长、增加深睡眠、不改变自然睡眠结构、无宿醉感。主要品种有唑吡坦(zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)、右佐匹克隆(eszopiclone)、扎来普隆(zaleplon)等。

1.1唑吡坦 属咪唑基吡啶类药物，此药物与ω1受体结合后，选择性地作用于GABAα受体，增加GABA对GABAα结合位点的亲和性，开放氯离子通道，启动细胞膜的超极化，继而抑制神经细胞元激动，从而起到催眠效果。另外，唑吡坦缓释制剂在缩短入睡潜伏期的同时，还能有效地延长深睡眠时间[2]。此药品相对安全性较高，既往有研究显示唑吡坦能显著地改善急性脑卒中后的失眠，并可促进日常生活活动能力的提高[3]。其代谢特征为口服生物利用度约为70%，30 min至3 h后血药浓度达到峰值，血浆蛋白结合率约为92%，血浆消除半衰期约为2.4 h。其体内代谢为肝脏代谢，经尿液和粪便排泄，无肝脏酶诱导作用。此药品常见的不良反应为头痛、恶心和乏力。有研究[4-5]报道，唑吡坦可能会引起异常睡眠行为，如睡行症、梦驾症或在明显睡眠状态下准备食物、进食、打电话和性交等。美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)及澳大利亚治疗商品管理局(Therapeutic Goods Administration,TGA)均要求唑吡坦药品说明书加入黑框警示，提示该药可能与危险复杂的睡眠行为相关，并建议唑吡坦限于短期使用，在严密医疗监护下最长可使用4周。此药品可能对胎儿发育造成影响，有临床观察发现，孕期服用唑吡坦分娩低出生体质量儿、早产儿、小于胎龄儿及先天畸形儿的风险较未服用者高[6]。

1.2佐匹克隆 也是一种速效催眠药，在常规剂量下具有镇静、催眠和肌肉松弛作用，能延长睡眠时间，提高睡眠质量，减少夜间觉醒和早醒次数，次晨残余作用低。此药品属环吡咯酮类化合物，口服吸收迅速，90 min至2.0 h达峰，生物利用度为80%，血浆蛋白结合率为45%，消除半衰期约为5 h，连续多次用药无药物蓄积情况。但如果大剂量长期用药突然停药则可引起戒断症状。肌无力患者、失代偿的呼吸功能不全患者及15岁以下儿童青少年禁用。常见不良反应为口苦、口干、宿醉、恶心、噩梦、胃痛、焦虑与头痛等[7]。

右佐匹克隆的不良反应有口苦、头晕、嗜睡、乏力、恶心、呕吐等轻度消化系统症状和失眠等中枢神经系统症状，这些不良反应的持续时间短，症状较轻，一般不会影响患者的生活能力，可自行缓解，在停药后短时间内不良反应症状可消失。

2 褪黑素受体激动剂类药物

褪黑素是由松果体分泌的神经内分泌激素，具有抗氧化、调节生殖功能，也能在通过特异性褪黑素受体介导下调节睡眠觉醒周期[17]。褪黑素受体激动剂类药物主要通过激动褪黑素1、褪黑素2受体发挥镇静催眠作用。目前，褪黑素受体激动剂主要包括雷美替胺(ramelteon)、阿戈美拉汀(agomelatine)、特斯美尔通(tasimelteon)等临床常见类型。

2.1雷美替胺 此药2005年获美国FDA批准用于治疗失眠，是首个不作为特殊管制的失眠症治疗药物。主要机制为高选择性激动褪黑素1、褪黑素2受体引起催眠作用。其口服时84%药物被吸收，半衰期1 h至156 min，主要代谢途径为肝脏代谢，不良反应少，可不依据年龄和性别调整用药剂量。

多项临床研究认为，雷美替胺对成人慢性失眠及老年人慢性原发性失眠均有较好的疗效[18-19]。而对于短暂性失眠以及慢性失眠患者，此药也能明显缩短主观的睡眠潜伏期，延长睡眠时间，并且不影响睡眠结构[20-21]。另有研究表明，此药能明显缩短阻塞性睡眠呼吸暂停并伴有失眠的老年患者的客观睡眠潜伏期[22]。头痛、疲劳和嗜睡是此类药物的常见不良反应。

2.2阿戈美拉汀 此药是褪黑素1和褪黑素2受体激动剂和5-羟色胺2C受体拮抗剂，不仅促睡眠效应，还具有抗抑郁效应。Quera Salva等[23]的开放性研究发现，阿戈美拉汀可显著改善重度抑郁患者的睡眠效率、延长入睡到觉醒的时间、增加慢波睡眠，并且不影响快速眼动的数量和密度。另有研究显示，阿戈美拉汀可改睡眠障碍患者睡眠效率，增加慢波睡眠和δ波频率，并且不影响快速动眼睡眠的潜伏期和数量[24]。Hale等[25]采用随机双盲对照的方法发现，与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀相比，阿戈美拉汀具有较好的抗抑郁效果，并能有效地改善睡眠。

2.3特斯美尔通 此药也是一种新型褪黑素受体激动剂，Ⅱ期临床试验显示，特斯美尔通能缩短睡眠潜伏期、改善睡眠效率；Ⅲ期临床试验显示，特斯美尔通能缩短睡眠潜伏期、改善睡眠效率和促进睡眠的维持，其不良事件发生率与安慰剂相似，此药具有治疗昼夜节律失调性睡眠障碍和短暂失眠的价值[26]。

3 其他新型催眠药物

3.1多塞平、曲唑酮、米氮平 近年来,抗抑郁药作为镇静催眠药在失眠患者中的应用逐渐上升。美国FDA已经批准小剂量(3～6 mg)盐酸多塞平用于治疗成人失眠症。多塞平能够有效地改善成人和老年失眠患者的主客观睡眠质量，且头痛和嗜睡等不良反应发生率较低[27]。另外，曲唑酮也能延长3期睡眠时间，减少睡眠觉醒次数和觉醒时间，并且对快速眼球运动睡眠期和睡眠起始无明显影响，宿醉反应也较少[28]。另有研究显示，米氮平也能延长3、4期睡眠时间和快速眼球运动睡眠潜伏期，减少觉醒时间，从而改善抑郁症患者的主客观睡眠质量[29]。

其他一些药物，如抗组胺类药、喹硫平和奥氮平等也有镇静催眠作用，但这些药物多具有明显的不良反应，一般情况下不推荐用于治疗原发性失眠。

3.2APD125与噻加宾(tiagabine) APD125是一种有效的选择性5-羟色胺2受体反向激动剂，其特征为只影响配体依赖型受体的活性，不影响受体的信号转导，在原配体存在或缺失的情况下都可阻断受体活性。有研究显示，APD125可提高睡眠的持续度，减少觉醒、微觉醒及睡眠时相转换的次数，增加慢波睡眠等作用[30]。噻加宾是一种抗癫痫药物，多用于癫痫的治疗。近期有研究显示，噻加宾能提高老年人的睡眠效率和慢波睡眠水平[31]。

4 小 结

临床理想的镇静催眠药物应具备服用方便、快速诱导睡眠、对睡眠结构无影响、消除快、无次日残留作用、不影响记忆功能、无呼吸抑制作用、无药物相互作用、无依赖或戒断症状等特点。随着制药技术的发展，近几年来诸多新型镇静催眠药物的研究取得了长足进步，越来越多符合理想镇静催眠药物标准的新型药物被不断地发现并用于临床，但不可否认的是，目前仍然缺乏理想的催眠药物。为达到理想镇静催眠药这一目标，尚需更大的努力。目前镇静催眠药物仍是临床上治疗失眠的主要手段，选择合适的药物，制订个体化治疗方案，合理用药，注意疗效和不良反应的进一步评估，是摆在医师药师面前的重要课题。

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