非典型21-羟化酶缺乏症临床诊治进展

苏文凌，戴斌综述 朱铁虹审校

综 述

非典型21-羟化酶缺乏症临床诊治进展

苏文凌，戴斌综述 朱铁虹审校

21-羟化酶;先天性肾上腺皮质增生;17-羟孕酮

21-羟化酶缺乏(21-hydroxylase defect，21-OHD)是由于CYP21等位基因发生突变导致21- 羟化酶缺乏所致最常见的先天性肾上腺皮质增生(congenital adrenal hyperplasia，CAH)的一种类型，是人类常见的常染色体隐性遗传性疾病，不同人种发病率不同，大致在1/15000～1/9000。既可以表现为经典的21-OHD(出生前即有过多的雄激素，因此出生时即有雄激素过多的表现)，也可表现为非典型21- 羟化酶缺乏症(nonclassic 21-hydroxylase defect, NC21-OHD)，1957年由Jayle 等首先描述, 出生时无雄激素过多的临床表现，多于儿童期、青少年或成人发病。NC21-OHD的发病率为1/1 000[1]，也因人种族不同而有区别，犹太人、地中海民族、中东和印度人高发[2]。

1 发病机制

1.1 基因突变 人类有2个21羟化酶(CYP21)基因[2，3]，即活性CYP21A2基因和无活性的CYP21假基因(CYP21A，CYP21P)，这两类基因之间有90%同源性，定位于第6号染色体短臂(6p21.3)上。

在失盐型患者最常见的基因缺陷为基因大片段缺失或内含子II突变，酶的活性只有1%～2%[4]。而NC21-OHD酶活性仅部分缺失，基因突变主要有:(1)位于外显子7的 Val281Leu 突变,可致酶活性下降50%～80%;且该位点突变的NC21-OHD的基因型与表型的相关性佳[5，6]。(2)位于外显8 的Arg339His突变可能导致酶活性下降20%～50%。(3)位于外显子10Pro453Ser突变可能导致酶活性下降20%～50%。

1.2 生化改变[7]在CYP21缺陷症患者中，由于CYP21活性降低，类固醇激素的合成停滞在该酶底物孕酮和17-OHP水平，从而导致盐皮质激素和/或糖皮质激素激素合成障碍，垂体ACTH反馈性分泌增加，刺激肾上腺皮质增生，生成更多的中间产物孕酮和17-OHP，而堆积的中间产物最终进入雄激素合成途径。若CYP21完全缺乏，则皮质醇分泌绝对不足；若缺陷不完全即NC21-OHD，则可通过ACTH分泌增加，代偿性使皮质醇的分泌达正常水平，但在应激时多出现缺乏症状，但其前质17-羟孕酮、孕酮代偿性增多转换成雄激素, 成为本症致病的基础。

许多因素可诱发女性患者下丘脑—垂体—卵巢轴功能的异常，雄激素过量破坏下丘脑对孕激素的敏感性，结果导致持久、快速促性腺激素脉冲的释放，从而导致LH的升高。升高的LH诱发和维持了过量的卵巢雄激素的分泌，从而进一步加重肾上腺雄激素的分泌[1]。

2 临床表现[8～12]

在儿童表现为青春期提前、生长加速但影响终身高(高儿童、矮成人)、阴毛、腋毛早现等。成年妇女最常见症状为多毛，且随着年龄增长，多毛的发生增多。另外还可以表现为月经不规律、肥胖、身材矮小、不孕、痤疮、高胰岛素血症、胰岛素抵抗等，常易误诊为多囊卵巢综合征。少数青年妇女也可只表现为脱发。男性患者可无症状或只表现为痤疮或不育。

3 辅助检查[13]

所有CYP21缺陷症患者血17-OHP和/或ACTH兴奋试验后增高。尽管NC21-OHD缺陷症患者17-OHP水平增高，皮质醇反应低下，但ACTH基础值和CRH刺激反应均正常。

4 诊 断

目前公认晨8∶00采血标本(育龄期妇女应在卵泡期),17-OHP基础值如> 6.0nmol/L(2 ng/ml) 即高度疑似(正常<6.0nmol/L) ;Trapp等[4]的研究示：17-OHP基础值> 6.0nmol/L(2 ng/ml)，NC21-OHD患者占87%、体型偏瘦的多囊卵巢综合征的患者占25%、肥胖的多囊卵巢综合征的患者占20%，而正常人只有4%。如基础值在6～15nmol/L(2.5ng/ml)则需行60min ACTH刺激试验,方法为静注0.25mg人工合成的ACTH前和注射后60min取血测定血清中的17-OHP。60min 后17-OHP浓度大多在30.3～60.6 nmol/L(10～20ng/ml),但仍有部分杂合子患者ACTH刺激后60min的17-OHP浓度低,此时应行基因型的检测明确诊断[6]。

5 治 疗

小剂量糖皮质激素疗法已被用于治疗部分CAH患者，一方面抑制肾上腺雄激素，另一方面替代不足的糖皮质激素，但是否给予糖皮质激素要综合考虑患者的年龄、性别及实验室检查[15]。主要依据患者对ACTH刺激试验的反应及治疗目的，决定治疗方案。由于超生理剂量糖皮质激素会造成严重的不良反应，因此给予糖皮质激素的剂量只要能抑制超量的雄激素和替代糖皮质激素的不足即可[14]。现有的糖皮质激素剂型不能模拟生理的昼夜节律，因此为达到抑制雄激素和/或替代糖皮质激素的目的，往往都要超生理需要量。剂型选择的原则为，儿童期宜选用短效的氢化可的松，6～15mg·d-1·m-2，分3次服用，因其对儿童的生长发育影响最少。青春期一般给予中效糖皮质激素如泼尼松龙，5.0～7.5mg/d，分2次，和长效糖皮质激素如地塞米松0.25～0.5mg睡前服用。成年人一般给予泼尼松治疗。

5.1 抑制肾上腺雄激素 儿童期和青春期治疗目的为降低雄激素水平, 抑制女孩男性化，男孩性早熟;同时抑制生长速度,推迟骨骺闭合和尽可能地提高终身高，因此可给予氢化可的松治疗[6]。而成年女性使用口服避孕药能有效地抑制卵巢雄激素的分泌，因此对月经紊乱、痤疮及多毛有治疗作用。螺内酯、氟他胺及非那雄胺等对多毛也有治疗作用，不必糖皮质激素治疗。成年男性多无症状，一般不需要糖皮质激素治疗。

5.2 糖皮质激素替代治疗 根据ACTH刺激试验结果，刺激后血皮质醇<180μg/L应糖皮质激素替代治疗。应激状态下必要时给予静脉或肌肉注射氢化可的松100mg。若ACTH刺激后血皮质醇>180μg/L糖皮质激素替代治疗只在应激情况下使用。

5.3 对不孕或生育力低下者的治疗[16]采用糖皮质激素可使雄激素、17-OHP水平完全降至正常, 月经周期亦转正常,但应注意个体化治疗[7]。一般建议给予泼尼松2～5mg，每8小时1次，使孕酮水平控制在63.0ng/L(2 nmol/L)以下。一般因地塞米松不能被胎盘灭活，不建议给予地塞米松治疗。必要时对女性NC21-OHD可给予促排卵药。

5.4 产前糖皮质激素治疗 产前给予糖皮质激素治疗可以减轻女婴外生殖器男性化，为达到治疗效果需在怀孕6～7周时起始治疗。但近期的临床观察、动物实验等研究提示孕早期给予糖皮质激素可致低体质量儿、影响肾脏和胰岛B细胞功能及脑发育等[17]。因此产前是否对CAH高危胎儿给予地塞米松需权衡利弊，谨慎应用，而非常规治疗。

6 合并症

睾丸肾上腺残余组织肿瘤(testicular adrenal rest tumors，TARTs)不仅在21-OHD常见，在NC21-OHD也不少见[18],应与莱迪细胞肿瘤相鉴别，病因不明，可能与睾丸中残余的肾上腺受到升高ACTH的刺激有关[19]，因此抑制ACTH，给予适量的肾上腺皮质激素可有效抑制肿物的生长，手术应审慎选择。TARTs肿物可以损伤睾丸组织，导致少精、睾酮生成减少等，因此与不育有关。应定期做睾丸B型超声检查以早期发现TARTs，但肾上腺残余肿瘤在卵巢则很少见[20]。

总之，NC21-OHD在儿童、青少年及年轻人中并不少见。其表现均由过多的雄激素所致。儿童期常与肾上腺皮质功能早现混淆，青春期及年轻的女性常与多囊卵巢综合征相混淆，因此NC21-OHDC常常在CAH的家系调查中确诊，需要强调的是NC-21OHD的治疗应个体化，审慎选择治疗方案。

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300052 天津医科大学总医院内分泌科

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.044

2013-09-02)