前列地尔注射液对2型糖尿病早期视网膜病变患者 血清VEGF和NES的影响

郭宏伟，汪小红，刘涛生，刘迪龑

论著·临床

前列地尔注射液对2型糖尿病早期视网膜病变患者 血清VEGF和NES的影响

郭宏伟，汪小红，刘涛生，刘迪龑

目的观察前列地尔注射液治疗2型糖尿病早期视网膜病变的临床疗效及对患者血清血管内皮生长因子(VEGF)和内抑素(NES)的影响。方法将2型糖尿病非增殖性视网膜病变患者98例随机分为观察组50例、对照组48例。对照组予以常规治疗，观察组在此基础上加用前列地尔注射液10μg 静脉滴注，每天1次，14 d为1个疗程。观察2组患者的临床疗效和病变分级，以及治疗前后部分生化和血凝指标、VEGF、NES的变化，并予以比较。结果(1)经过治疗，观察组总有效率为92.0%高于对照组的70.8%，且观察组III期、IV期病例数明显少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。(2)2组患者血清NES均明显高于治疗前，观察组D-D、ET-1、TC、TG、LDL-C、FPG、HbA1c、hs-CRP、VEGF则明显低于治疗前，而对照组除LDL-C外，上述指标亦低于治疗前(P<0.01)，且观察组TC、LDL-C、HbA1c、hs-CRP、VEGF、NES等指标的改变较对照组更为明显(P<0.01)。结论前列地尔注射液可用于治疗2型糖尿病早期视网膜病变，并推测其尚有延缓疾病进展的作用。

前列地尔；糖尿病，2型；早期视网膜病变；VEGF；NES

糖尿病视网膜病(DR)是糖尿病微血管病变的重要表现，也是失明的主要原因之一。非增殖性糖尿病视网膜病变是该病的早期阶段，严格控制血糖，适当予以药物或理化手段进行干预，可能会延缓或推迟DR的发生与发展[1]。近年来，我科应用前列地尔注射液治疗2型糖尿病早期视网膜病变疗效尚满意，且外周血血管内皮生长因子(VEGF)及内抑素(NES)变化显著，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2010年6月—3013年1月我院内分泌科诊治2 型糖尿病非增殖性视网膜病变患者98例，均符合2006年WHO 糖尿病诊断分型标准[2], 根据眼底检查及荧光血管造影确诊为I～III期DR；排除标准：(1)脑卒中；(2)缺血性心脏病；(3)外周血管病；(4)肾病综合征；(5)高渗综合征和严重屈光间质浑浊。入组前停用可能影响凝血及血液流变学的药物1 周。98例患者随机分为2组：观察组50例(96眼)，男28例，女，22例；年龄48～73(61.7±6.1)岁；糖尿病病程8～17(13.5±3.1)年，HbA1c7.8～13.5(10.2±2.5)%；I期12例，II期23例，III期15例。对照组48例(92眼)，男29例，女19例；年龄46～69(58.5±5.8)岁；糖尿病病程7～16(12.9±3.1)年，HbA1c7.6～13.2(10.2±2.4)%；I期13例，II期22例，III期13例。 2组患者的性别、年龄、糖尿病病程、HbA1c、视网膜病变分期等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 2组均予以控制血糖、抗血小板聚集、调脂等处理。有高血压者口服降压药物尤其是ACEI或ARB类降压药治疗。对照组给予维生素B1、维生素C、甲钴胺、血塞通片等治疗；观察组在此基础上以前列地尔注射液(哈药集团生物工程有限公司生产)10μg加0.9%氯化钠注射液250ml静脉滴注，1次/d，均14 d为1个疗程。

1.3 VEGF及NES观测 所有患者均于治疗前、后分别采集清晨空腹静脉血10ml，在30min内低温离心10min分离血清，其中5ml于-70℃冰箱内保存待检，用酶联免疫法(ELISA)检测VEGF及NES, 试剂盒分别购自北京中杉金侨生物工程有限公司和Santa Cruze公司，具体操作严格按照说明书进行。剩余血清于当日作部分生化指标以及D-D、ET-1检测。生化指标采用罗氏生化分析仪(PP800)进行检测，使用罗氏专用试剂。D-D采用免疫比浊法测定，ET-1采用酶联免疫法测定。

1.4 疗效判断标准[3]显效: 视力提高4 行以上，或恢复至1.0以上, 或恢复发病前视力, 眼底视网膜出血、渗出、水肿、微血管瘤及荧光造影渗漏点3 项以上明显减轻; 血管直径扩张10%以上。有效: 视力提高2 行以上; 眼底各项病变2项以上明显减轻; 血管直径扩张5%以上。无效: 以上各项检查结果未见改善, 甚至病情加重。

1.5 统计学方法 应用SPSS 15.0软件进行统计分析。计量资料用表示，组间比较采用t检验；计数资料用百分比表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效比较 观察组总有效率为92.0%，高于对照组的70.8%(P<0.05)。见表1。

2.2 视网膜病变分期比较 经过治疗，观察组III期、IV期病例数明显少于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

表2 2组患者治疗后视网膜病变分期的比较 [例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

2.3 实验室检查 治疗前2组部分生化指标、VEGF以及NES比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者血清NES均明显高于治疗前，观察组血清D-D、ET-1、TC、TG、LDL-C、FPG、HbA1c、hs-CRP、VEGF均明显低于治疗前，而对照组除LDL-C外，上述指标亦低于治疗前，且观察组TC、LDL-C、HbA1c、hs-CRP、VEGF、NES等指标的改变较对照组更为明显(P均<0.01)。见表3。

表3 2组患者治疗前后部分生化指标、VEGF以及NES变化比较

注：与治疗前比较，*P<0.01；与对照组治疗后比较，#P<0.01

2.4 不良反应 观察组患者诉注射部位血管疼痛6例，经对症及调整输液速度处理，症状消失，未影响治疗和观察。

3 讨 论

DR是糖尿病最常见的微血管并发症之一, 其发病率随年龄增长和糖尿病病程延长而增加。 糖尿病病史超过10年者，半数以上有DR。DR 是成年人失明的重要原因[3]。DR 按眼底改变分为非增殖型和增殖型2类: 非增殖型为病变早期, 局限于视网膜内, 表现为微血管瘤、出血硬性和软性渗出物、视网膜动脉和静脉病变; 增殖型病变至少有部分伸延超过内界膜, 出现新生血管是本型的标志[4]。

DR发病机制复杂, 长期慢性高血糖是其发病基础。持续的高血糖环境会使血视网膜屏障在DR 发病早期即被破坏, 具体表现为: 微血管内皮细胞间的紧密连接松弛, 通透性增加, 毛细血管基底膜增厚微血管硬度增加; 包绕在毛细血管周围的周细胞消失, 毛细血管壁形成气球样变的空洞; 内皮细胞过度增殖, 导致毛细血管闭塞、小出血以及脂质沉积(硬性渗出)，最终视网膜微血管细胞结构完全丧失并出现毛细血管的无细胞化。非增殖性DR 一旦进展, 过渡至增殖性DR, 最终会导致视网膜脱离和失明[5]。

前列地尔注射液是一种将前列地尔包裹在脂微球中的载体制剂，其可通过激活腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷(cAMP)水平升高，同时抑制血栓素A2(TXA2)的释放，达到抑制血小板聚集、抗炎和防止血栓形成的目的[6～9]。高焱莎等[10]研究表明前列地尔注射液有良好的降脂作用，主要表现在降低TC和LDL-C等方面。前列地尔注射液的脂微球屏障可保护PGE1，抑制其在肺内灭活，可减少药物对血管的刺激，使药物存留体内时间延长[11]。

本研究观察组患者联合使用前列地尔注射液治疗后，III期、IV期病例数明显少于对照组，且治疗总有效率明显高于后者，差异有统计学意义(P<0.05)，说明该药可以用于治疗DR。不仅如此，观察组治疗后TC、LDL-C、hs-CRP等指标明显低于治疗前和同期对照组，说明前列地尔注射液在调节胆固醇代谢和抗炎方面有一定优势。 尤其是观察组患者治疗后2种细胞因子VEGF和NES较治疗前和同期对照组均有改善，证实与DR的进展密切相关。

VEGF由视网膜色素上皮细胞、胶质细胞、视网膜毛细血管周细胞、内皮细胞、Muller 细胞及神经节细胞产生。它能诱导血管内皮细胞增殖，促进新生血管形成，是视网膜黄斑水肿、视网膜、脉络膜新生血管生成的重要刺激因子[12]。研究显示VEGF在DR的进展中扮演重要角色[13]。缺血、缺氧、糖基化终末产物、血管紧张素II等是刺激VEGF 分泌的重要因素[14]。本研究2组患者经过治疗，外周血VEGF均低于治疗前，可能与规范的降糖与调脂治疗能减少糖基化终末产物，ACEI和ARB类降压药物可以减少血管紧张素II生成等有关。而观察组治疗后VEGF较之对照组进一步降低，推测与前列地尔注射液改善视网膜微血管的血液循环，纠正其缺血、缺氧，减少后者刺激VEGF生成有关。

NES是内源性抑血管生长因子，它不仅特异性抑制内皮细胞的增殖、迁移，还能抑制VEGF诱导的内皮细胞的增殖、迁移，从而抑制血管新生[15]。研究表明，VEGF与NES的分泌失衡在糖尿病微血管病变的发生和发展中起着重要的作用[16]。本研究2组患者经过治疗，外周血NES均明显升高，说明经过及时与规范治疗，VEGF与NES的分泌失衡可以被纠正。而且前列地尔注射液单药可能就具备此作用。

总之，前列地尔注射液可用于治疗2型糖尿病早期视网膜病变，并推测其尚有改善VEGF与NES的分泌失衡，延缓疾病进展的作用。

1 李蕾，薛元明，康亚萍，等．2型糖尿病患者糖尿病视网膜病变患病率及其相关危险因素分析[J].中华糖尿病杂志，2005，5(13)：338-339.

2 Antonetti DA，Klein R，Gardner TW．Diabetic retinopathy[J]．N Engl J Med，2012，366(11)：1227-1239.

3 Takamura Y，Tomomatsu T，Kubo E，et a1．Role of thepolyol path way in high glucose induced apoptosis of retinal pericytes and proliferationof endothelialcells[J]．Investigative Ophthalmology&Visual Science，2008，49(7)：3216-3223．

4 Zheng L，Du Y，Miller C，et a1．Critical role of inducible nitric oxide synthase in degeneration of retinal capillaries in mice with streptozotocin-induced diabetes[J]．Diabetologia，2007，50(9)：1987-1996．

5 Kaul K，Hodgkinson A，Joanna M，et a1．Is inflammation a corn moB retinal-renal-nerve pathogenic link in diabetes[J].Cur Diabetes Rev，2010，6(1)：294-303．

6 张小琴，胡湘明，于珮.弥可保联合前列地尔注射液治疗糖尿病周围神经病变临床疗效观察[J].中国医药导报，2013，10(3):79-80.

7 管慧,廖艳莉,蔡文静.单唾液酸四己糖神经节苷脂联合前列地尔治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察[J].疑难病杂志,2013,12(9):679-681.

8 余文钦,刘特炯，陈文鑫.前列地尔联合甲钴胺注射液治疗糖尿病性周围神经病变的临床研究[J].中国当代医药,2013,20(21):85-86.

9 潘鑫辉,朱肖群,莫健平.甲钴胺联合前列地尔治疗糖尿病周围神经病变46例[J].中国现代医生,2012,50(6):59-60.

10 高焱莎,高飞,安峥，等.凯时注射液治疗高脂血症的临床观察[J].国际心血管杂志,2000,2(4):356-357.

11 Matsuo H，Shigematsu H．Patient-based outcomes using the walking impairment questionnaire for patients with peripheral arterial occlusive disease treated with Lipo-PGEl [J].Circ J，2010，74(13)：365-370.

12 Chung EJ, Kang SJ, Koo JS, et al. Effect of intravitreal bevacizumab on vascular endothelial growth factor expression in patients with proliferative diabetic retinopathy[J]. Yonsei Med J,2011，52(1):151-157.

13 何皓,李传辉,金成吉,等.血管内皮生长因子基因多态性与糖尿病视网膜病变相关性[J].中国老年学杂志,2009，29(3):347.

14 罗南萍,黄厚斌,徐军,等.VEGF、IFN-γ及NO与糖尿病视网膜病变关系的研究[J].中国糖尿病杂志,2001，9(1):24-27.

15 Wgtook E，Paprocka M，Dus D，et a1.Endostatin and vascular endothelial growth factor：potential regulators of endothelial progenitor cell number in chronic kidney disease[J]． Pol Arch Med Wewn,2011,121(9):296-231.

16 王棚,江黎珠,薛斌.重组人血管内皮抑制素对兔耳增生性瘢痕VEGF和TIMP-1表达的影响[J].第二军医大学学报,2013,34(5):549-552.

EffectofalprostadilinjectiononserumVEGFandNESinpatientswithearlystagetype2diabeticretinopathy

GUOHongwei,WANGXiaohong,LIUTaosheng,LIUDiyan.

ThirdDepartmentofInternalMedicine,WuchangHospitalofWuhanCity,Wuhan430063,China

ObjectiveTo compare the clinical efficacy of alprostadil injection in treatment of early diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus, and observe the effect on serum VEGF and NES.Methods98 cases of type 2 diabetes mellitus patients with non-proliferative retinopathy were randomly divided into observation group(n=50) and control group(n=48). The control group was given conventional treatment, the observation group added alprostadil injection 10ug intravenous infusion, once a day for 14 d. The clinical efficacy and serum VEGF ,NES changes in 2 groups were observed before and after treatment.Results(1) In observation group, the total effective rate was higher than that in control group(92.% vs.70.8%), and patients of stage III ,IV were obviously less than control group(P<0.05). (2) After treatment,serum level of NES were higher, D-D,ET-1,TG,TC,LDL-C,FPG,HbA1c,hs-CRP and VEGF were lower than those before treatment(except LDL-C in control group), there were significant difference(P<0.05), and the changes of TC,HbA1c,hs-CRP,VEGF and NES in observation group was more obvious than control group(P<0.01).ConclusionAlprostadil injection can be used in the treatment of early diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus, and could postpone the disease progression.

Alprostadil; Diabetes,type 2;Early retinopathy; VEGF; NES

430063 武汉市武昌医院内三科

刘迪龑，E-mail:15327136558@163.com

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.015

2013-08-27)