GEMOX方案联合恩度治疗肝癌的远期疗效及对血清MBL、ASPH水平的影响

滕伟峰 毛琦淇 鲁俊

[摘要] 目的 探讨GEMOX方案联合恩度治疗肝癌的远期疗效及对血清甘露糖结合凝集素、天冬氨酸-天冬酰胺β羟化酶水平的影响。 方法 选取2011年1月～2013年12月在我院住院治疗的肝癌患者110例作为研究对象，采用随机数字表法将患者分为观察组与对照组，各55例，观察组患者采用GEMOX方案化疗联合恩度治疗，对照组仅采取GEMOX方案化疗治疗。治疗4个周期，比较两组患者的治疗近期疗效、远期疗效、血清MBL、ASPH水平及不良反应之间的差异。 结果 观察组患者的治疗近期有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组患者的OS及FPS显著优于对照组，且观察组患者的复发率显著低于对照组，经过治疗后，两组患者的MBL、ASPH水平均显著下降，且观察组患者的MBL、ASPH水平显著低于对照组，两组患者发生不良反应比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 GEMOX方案联合恩度治疗肝癌，患者的生存率显著改善，血清MBL、ASPH水平明显下降，患者的肿瘤侵染能力显著下降，建议临床推广。

[关键词] GEMOX方案;恩度;肝癌;甘露糖结合凝集素;天冬氨酸-天冬酰胺β羟化酶

[中图分类号] R735.7          [文献标识码] A          [文章編号] 1673-9701（2020）12-0033-04

[Abstract] Objective To explore the long-term efficacy of GEMOX combined with Endostar in the treatment of liver cancer and its effect on serum mannose-binding lectin and aspartate-asparagine β-hydroxylase levels. Methods A total of 110 patients with liver cancer who were hospitalized in our hospital from January 2011 to December 2013 were enrolled. The patients were divided into observation group and control group by random number table， with 55 patients in each group. Patients in the observation group were treated with GEMOX chemotherapy combined with Endostar， and the control group was treated with only GEMOX chemotherapy. After 4 cycles of treatment， the short-term efficacy， long-term efficacy， serum MBL， ASPH levels， and adverse reactions between the two groups were compared. Results The objective effective rate of treatment in the observation group was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. The OS and FPS of the observation group were significantly better than those of the control group， and the recurrence rate of the observation group was significantly lower than that in the control group. After treatment， the MBL and ASPH levels of the two groups were significantly decreased， and the MBL and ASPH levels in the observation group were significantly lower than those in the control group. There was no statistically significant difference in the adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion With the treatment of GEMOX and Endostar for liver cancer， the patient's survival rate is significantly improved， serum MBL， ASPH levels are significantly reduced， and the patient's tumor infectivity is significantly reduced. It is recommended to promote clinical.

[Key words] GEMOX program; Endostar; Liver cancer; Mannose-binding lectin; Aspartate-asparagine β hydroxylase

肝癌是临床常见的恶性肿瘤疾病之一，多见于40～50岁中年人，男性患者多于女性。流行病学调查显示，中国的肝癌患者约占世界的55%[1]，且其发病率呈现逐年上升趋势。肝癌疾病的发生较为隐匿，发展速度较快，往往在临床诊断中，已经发展为中晚期肝癌甚至远处转移。而在目前的临床治疗中，手术治疗仅局限于早期肝癌，而对于中晚期肝癌主要是进行化疗治疗[2]。GEMOX化疗方案主要是由吉西他滨、奥沙利铂组成，通过对患者癌细胞核酸物质的抑制，进而达到治疗目的。恩度为重组人血管内皮抑素，主要通过对患者的血管内皮细胞迁移的抑制性作用，阻断患者的肿瘤细胞的营养供给，进而达到抑制患者的肿瘤细胞迁移和扩散的目的[3]。甘露糖结合凝集素（mannan binding lectin，MBL）是由肝脏合成的C型凝集素，对于患者的免疫防疫功能具有一定的指示性作用。血清天冬氨酸-天冬酰胺β羟化酶（Aspartate beta-hydroxylase，ASPH）在一定程度上反映患者的血管新生、癌细胞增殖的情况[4]。本研究通过GEMOX方案联合恩度治疗肝癌的远期疗效及对血清MBL、ASPH水平的影响分析，为临床治疗提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年1月～2013年12月在我院住院治疗的肝癌患者110例作为研究对象，其中男55例，女55例，平均年龄（53.48±12.59）岁，平均体重指数BMI（24.06±3.76）kg/m2，低分化肝癌51例，中分化肝癌30例，高分化肝癌29例，TNM分期：ⅡA期37例，Ⅲ期73例，依据随机分组原则，使用随机数字表将患者分为观察组与对照组，各55例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究内容经我院伦理委员会审核通过，所有研究对象均对研究内容知情并签署知情同意书。

纳入标准：①符合肝癌诊断标准[5];②预计生存时间>6个月;③KPS[6]评分均≥70分;④所有患者均为早期肝癌。排除标准：①心、肝、肾功能严重不全者;②存在交流障碍的患者;③血常规异常患者。

1.2 方法

1.2.1 对照组  采取GEMOX方案化疗，在对患者正式化疗前，使用5羟色胺受体拮抗剂对化疗过程中可能出现的呕吐反应进行预防。在化疗第1天及第8天对患者进行吉西他滨（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20030105，100 mg/m2）及奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20040817，85100 mg/m2）治疗，以21 d为治疗1个周期，共4个周期。

1.2.2 观察组  在对照组患者治疗的基础上，在治疗的4个周期中，每个周期的1～14 d开展恩度（山东先声麦得津生物制药有限公司，国药准字S20050088， 7.5 mg/m2）治疗，治疗周期为4个周期。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗近期效果评价  治疗3个月后，根据实体瘤疗效的评价标准（RECIST 1.1版）[7]，患者完成1个疗程的治疗后1个月对患者进行近期疗效评估，治疗效果分为疾病进展（progressive disease，PD）、疾病稳定（stable disease，SD）、部分缓解（partial remission，PR）、完全缓解（complete remission，CR）。CR：靶病灶消失，且对淋巴结进行病理检查，短直径減少为10 mm以下;PR：和基线的病灶直径总和相比，靶病灶的直径之和下降30%以上;SD：靶病灶的增加程度未达PD，减小程度亦未达PR;PD：靶病灶直径之和比治疗后病灶最小直径之和增加20%以上，且绝对值增大5 mm或以上，或出现新的病灶。客观有效率（ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.3.2 两组患者远期疗效比较  对两组患者开展为期5年的随访，终点观察事件为死亡。对患者的5年总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（Progress free survival，PFS）以及复发情况进行比较。

1.3.3 两组患者的血清MBL、ASPH水平比较  对两组患者治疗前以及治疗后分别进行静脉采集血液4 mL，3500 r/min离心后，取上清液，采用ELISA方法对患者MBL、ASPH水平检测。本研究实验试剂均由上海哈灵生物科技公司提供，并严格按照操作流程处理。

1.3.4 两组患者不良反应比较  对两组患者治疗期间可能出现的发热、皮疹、肝区疼痛等情况进行比较。

1.4 统计学方法

使用SPSS16.0统计学软件进行分析。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的近期疗效比较

观察组患者的治疗近期有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组远期疗效比较

经随访，平均随访时间为（58.37±2.09）个月，随访期间未发生失访，观察组患者的OS及FPS显著优于对照组，且观察组患者的复发率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 两组患者的血清MBL、ASPH水平比较

治疗前，两组患者的MBL、ASPH水平之间的差异无统计学意义（P>0.05）;经治疗后，两组患者的MBL、ASPH水平均显著下降，且观察组患者的MBL、ASPH水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.4 两组患者不良反应比较

两组患者发生不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

我国是肝癌大国，流行病学调查显示，我国肝癌患者的发病情况约占全世界的55%[8]，其中，肿瘤的侵袭和转移是目前患者进展与死亡的重要原因。在过去20年的发展中，人们对于肝癌的发病机制、早期诊断手段、治疗措施均有了较大的进展[9-10]，但是在临床工作中，一些疾病进展较快、诊断时间较晚的肝癌患者往往无法进行手术，对于不能进行手术治疗的患者，化疗治疗就成为患者治疗的首选[11]，所以及时开展合理的化疗方案，对于患者的预后具有积极的意义[12]。在对患者的化疗治疗过程中，多数研究均显示，单独使用一种化疗方案，患者的治疗效果较差[13]，而在对患者的治疗过程中，随着多种化疗药物的联合使用，往往造成患者的不良反应严重升高，甚至增加患者的死亡率[14]。联合用药则可通过对各个化疗药物的有效性提升，增强患者的治疗有效性[15]。本研究采取的GEMOX化疗方案，其主要成分为奥沙利铂及吉西他滨，奥沙利铂主要通过对患者癌细胞的DNA合成及复制过程造成一定的抑制作用，进而达到抑制癌细胞增殖的目的。有研究认为，奥沙利铂对癌症患者核酸物质的抑制作用是传统抗癌药物顺铂的10倍以上，其灭杀癌细胞作用更强，在临床得到更加广泛的使用[16]。吉西他滨为重要的细胞毒性物质，对于患者的癌细胞具有良好的杀灭作用。而且在对患者的治疗过程中，奥沙利铂及吉西他滨的联合利用，由于两种药物的抗癌机制的不同，并不会由于两种药物的联合使用，增加患者的毒性[17]。而恩度的主要成分为重组人血管内皮抑制素，对于患者的病灶部位毛细血管的形成具有一定的抑制作用，通过对患者的毛细血管的抑制作用，降低患者的病灶部位的血液供应，进而促进患者的病灶部肿瘤灭亡[18]。

本研究中，通过对患者的近期疗效分析，观察组患者的近期缓解情况显著优于对照组，而通过对患者的远期生存情况及复发情况比较，观察组患者的生存情况显著优于对照组，且观察组患者的复发情况低于对照组，分析认为，在对患者进行化疗治疗中，及时使用恩度可有效降低患者的局部血液供应，增加治疗效果，同时对肿瘤细胞的远处转移及种植具有显著的抑制作用。有研究报道显示，随着患者的局部血液循环及新生血管的降低，患者病灶部位的局部炎性反应显著降低，局部免疫细胞的水平显著升高，患者的炎性水平显著下降，而随着局部炎性反应水平以及血液循环能力的降低，局部淋巴细胞的侵染作用显著降低，对于肿瘤细胞的远处播散及侵染具有显著的抑制性作用。吴颖等[19]通过对肝癌患者的介入化疗中联合使用恩度治疗，化疗药物可与恩度形成互补作用，共同发挥杀灭癌细胞的作用，与本研究相互印证。

另外，本研究中，通过对患者的血清MBL、ASPH水平比较，观察组患者的治疗后血清MBL、ASPH水平显著低于对照组，分析认为，MBL由患者的肝脏合成，对患者的免疫功能的调理具有积极的意义，同时，MBL水平可在一定程度上反映患者的炎症反应。而ASPH水平则在一定程度上反映了患者的毛细血管的生成情况[20]，对于患者的癌细胞增殖及异地种植具有显著的意义。在患者的病灶部位炎性反应以及新生血管能力的下降，对于肿瘤的营养供应能力显著降低，患者的癌细胞的繁殖能力显著降低。本研究中，随着患者的血清MBL、ASPH水平的降低，提示观察组患者的癌细胞增殖以及免疫功能显著改善。李捷等[21]通过对肝癌患者的MBL水平的分析指出，患者的癌症细胞造成的局部肝脏损伤情况与患者的MBL水平相关，可在一定程度上反映治疗效果，与本研究相互印证。

同时，通过对患者的治疗不良反应比较，患者的不良反应之间的差异无统计学意义，提示该治疗方案安全性较好。

综上所述，GEMOX方案联合恩度治疗肝癌，患者的生存率显著改善，血清MBL、ASPH水平明显下降，患者的肿瘤侵染能力显著下降，建议临床推广。

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（收稿日期：2019-07-15）