儿童青春期性发育不良诊治思考

首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢中心 吴玉筠

前 言

随着医学科学的不断发展和进步，越来越多的内分泌疾病得到了确诊和有效地治疗，但是能否在发病早期即得到及时的诊治除了医学技术的发展，也对医生的诊治水平提出了更高的要求，而医生水平的提高是需要不断的临床实践、总结、消化，理论联系实际，才能够实现的，下面通过两个病历的分析总结，与大家一起分享有关女孩青春期性发育不良的诊断思路、鉴别诊断要点及药物治疗。

病例分析

1. 病例1

女，14.5岁，因月经不调半年来诊。患者于11岁时开始出现乳房发育，14岁月经来潮1次，至今未见再次月经，因而来院就诊。患者出生体重2.8kg，生后母乳喂养至1岁。家长认为患儿生长发育与正常同龄儿童无异；现上初中3年，学习成绩优异。父母身高、体重、青春期发育等未见异常。

体检：身高147cm，体重55kg，发育营养中等，精神反应好，心、肺、腹查体未见异常；双乳发育TanarⅢ～Ⅳ，外阴发育，阴毛Ⅲ。

化验检查：血ACTH、皮质醇、甲功5项、性激素7项均未见异常；BA：相当于12岁左右；盆腔彩超：子宫发育，双侧卵巢未见占位，每侧均可见发育中的卵泡3～4个，最大卵泡0.6×0.7cm，但子宫、卵巢均比同龄女童小；双侧肾上腺B超：未见异常；垂体MRI：垂体高8mm，其内信号均匀，未见占位，垂体柄居中。患者就诊多家医院，曾服用中药治疗2月余，未见效，遂来我院就诊。

本例特点分析：①青春期女孩，以月经不调起病。②除第二性征发育欠佳外，常规检查未见明显异常。③一般的调经治疗无效。④详细询问其家族史也未见父母有青春期发育延迟的情况。

进一步的诊断分析：①患儿盆腔彩超提示：子宫、卵巢较同龄女童小，双侧卵巢均有发育中的卵泡，数量较多，但不完全符合多囊卵巢综合征的诊断标准，为进一步确诊，进行了葡萄糖耐量-胰岛素激发试验等相关检查，结果未见异常。②虽然患者有第二性征发育和月经初潮，但是与同年龄的女孩比较，第二性征发育不充分，于是进行了性染色体的检查，结果发现患者的染色体核型为46,Xi(Xp)，因此诊断为特纳综合征。

治疗方案：①患者身高正常，不必使用生长激素促生长治疗。②患者第二性征发育欠佳，加用小量雌二醇促进第二性征发育，发育至一定程度，月经逐渐出现，但仍不规律，遂在雌激素治疗的基础上加用孕激素，做人工周期。

本病例属于特殊类型的特纳综合征[1]。特纳综合征典型的染色体改变为缺少一条X染色体，通常情况下染色体的核型为45,XO，也可见到X染色体呈环形，等臂，或短臂缺失，以及部分表现为45,XO/46,XX嵌合型等染色体核型改变；临床上通常表现为身材矮小、第二性征不发育、无生长加速，无乳房发育和原发闭经等症状和体征。患者常因“矮小、不发育”就诊，最终因染色体核型检查而明确诊断为特纳综合征。本例患者仅表现为第二性征发育不完全、月经不调，身高、智力等发育与同龄儿童未见明显差异。治疗方面：单纯性激素治疗以促进第二性征发育。

2. 病例2

女，15岁，生长发育缓慢13年来诊。患儿足月顺产，出生体重3kg，出生身长50cm，生后母乳喂养至1岁，生后6月开始添加辅食，家长描述孩子1岁内生长发育与同年龄儿童无明显差异，但是断奶后喂养有一定困难：挑食、食量小，此后逐渐发现孩子身高比同龄儿童低，当时曾在多家医院进行检查，无阳性发现。4、5岁以后食欲、食量均明显增加，体力活动与同龄儿童无差异，生长速度可达4～5cm/year，家长未重视，未再就诊。近两年同学逐渐出现青春期发育，班上女同学几乎均月经来潮，孩子自觉有压力，要求父母带她看病，遂来院就诊。父亲身高169cm，16～17岁猛长，18岁后身高增长不明显。母亲身高165cm，12岁月经初潮。体检：身高145cm，体重55kg，身材矮小，体态尚匀称，营养中等，精神反应好，皮下脂肪较丰满，后发际较低，桶状胸，心、肺、腹查体未见异常；未见第二性征发育。

化验检查：血ACTH、皮质醇、甲功5项、生长激素激发试验：GH峰值12.5ng/L，性激素7项在青春前期水平；BA：相当于11岁左右；盆腔彩超：子宫发育小于同龄女孩，双侧卵巢小，未见占位，可见大小不等的卵泡4～6个，最大卵泡0.3×0.3cm；双侧肾上腺B超：未见异常；垂体MRI：垂体高5mm，其内组织成像均匀，未见占位。

本例特点分析：①青春期女孩，以身材矮小、无第二性征发育就诊。②体格检查有疑似特纳氏综合征的改变。③检查发现：骨龄落后于年龄4年，垂体功能检查未见明显异常，性激素水平低于同龄女童。④家族中患儿父亲有青春期发育比较晚的情况存在。⑤鉴于以上情况，遂预约性染色体核型分析。进一步的诊断分析：①在等待染色体检查的过程中，由于患儿及其家长迫切希望改善身材矮小，坚决要求进行生长激素治疗，于是进行用药前的补充检查。②两周后性染色体的检查结果为46,XX；且G带染色未见异常。

有意思的是在上述化验报告都拿到来复诊时，患者自述双侧乳头疼，查体时发现患者的乳房开始发育，双侧乳核均约1.0cm左右；上述情况证实患者为青春期发育延迟，除外特发性矮小和特纳综合征。

治疗方案：根据患者的情况，建议家长和患儿暂缓生长激素治疗，密切观察青春期生长发育情况，每3～6个月复查1次；必要时再考虑加用生长激素治疗。

连续观察2年的过程中，患者生长发育良好，2年后月经来潮，当时身高已达到162cm。

综合上述两个病例，我们可以看到女孩的性发育不良可以有多种多样的临床表现，需要临床医生根据患者的不同表现，采取恰当的诊疗措施，以获得良好的疗效。

讨 论

性发育不全又叫做性幼稚病，性器官的正常发育受下丘脑-垂体-性腺内分泌轴的激素调节。若上述内分泌器官出现病变，相应激素的分泌显著减少或缺乏，可导致性器官发育不全，典型的性幼稚症患者无第二性征发育、生殖器呈幼稚状态。定义[1,2]：一般情况下，女孩13岁未出现第二性征发育，或16岁无月经来潮，需要考虑有性发育延迟，应到医院就诊，进行检查，以鉴别是暂时性还是永久性的性发育不全，来决定如何进行治疗。性发育不全的病因：体质性、中枢神经性、卵巢性以及遗传性等因素。

按病因可分类为：①低促性腺激素性性发育不全：这是由于下丘脑及垂体病变，致促性腺激素分泌显著减少或缺乏。如性幼稚-色素性视网膜炎-多指趾畸形综合征、性幼稚-失嗅综合征、肥胖生殖无能综合征、生长激素缺乏侏儒症和单一性促性腺激素缺乏等。②高促性腺激素性性发育不全：多由性腺本身疾病引起，在女性因为缺乏雌激素对丘脑下部-垂体的反馈抑制作用，促卵泡成熟激素、黄体化激素分泌增加。③其他：此外，遗传、产前并发症、分娩损伤、性器官发育缺陷以及营养不良或严重的慢性病变也可引起性发育不全。

性发育不全的诊断思路[2,3]：符合性发育延迟或不全的定义，同时伴有或无身材矮小。

1. 详细的病史

①出生时的情况：BH、BW，妊娠周数、分娩方式、出生时的婴儿情况、是否有窒息等。②新生儿情况：生活能力-哭声、吸吮、喂养、呼吸等，新生儿成熟度的评估、皮肤四肢的情况。③生长发育史：精神运动发育时间，出牙-换牙时间，上学时间、学习成绩如何等。④既往病史：有否慢性病史、有无内分泌系统的疾病史、颅脑外伤手术史以及性腺是否有感染史或受过放射线照射等情况。⑤母亲妊娠及生产史：妊娠期的健康情况，是否患病，有害物质接触史。分娩时情况-产程，经过，胎盘的大小、形状等。既往妊娠情况，有无自然流产史和死产史等。⑥家族史：家族中父母和其他成员的身高及青春期发育史等。⑦患儿的生活环境：父母及家人对患儿的关心程度等。

2. 全面的体格检查

①身体测量：身高、体重、坐高(上部量)、指间距、头围等。②体格发育：是否匀称，头、躯干、四肢、指趾大小形态等。③五官：分布、形态、有无特殊。④皮肤、肌肉、关节：皮下脂肪的分布、肌肉发育情况、肌张力、关节韧带的活动等。⑤常规的全身检查：按一般要求。⑥第二性征发育情况：乳房、外阴、毛发(阴毛、腋毛)。

3. 实验室检查

根据上述详细的病史和体格检查等资料分析获得患者的生长与性发育情况的轨迹，并进行以下检查：①尿液分析：分析尿的酸化和浓缩能力。②血液生化、肝肾功能、IGF-1和ESR等。③X-ray：骨龄片，必要时脊柱四肢长骨片；蝶鞍片检查蝶鞍大小和鞍区有否异常。④染色体核型分析。⑤怀疑有内分泌疾病或下丘脑-垂体病变时进行以下检查：甲状腺功能、性激素7项(FSH、LH、E2、T、PRL、P、HCG)、ACTH、皮质醇，GH激发试验、 GHRH激发试验、GnRH激发试验等，下丘脑-垂体影像学检查：MR或CT等。⑥性器官彩超：了解乳腺、子宫、卵巢等的有无及其发育情况

4. 性发育不全的鉴别诊断

按照上述思路询问病史、进行体检及化验检查，会提供给临床医生丰富的临床资料，通过对这些资料进行认真的分析、比较可以得出明确的临床诊断。

在临床实践中经过恰到的治疗可以获得比较好的效果和较高生活质量的女性性发育不全常见以下几种疾病。①体质性青春期发育延迟。本症男孩多见，但是病例2给了我们很好的提示：女孩也有类似的疾病发生，其治疗方案不同于其他女性性发育不全。本症临床多表现为：出生体重正常，青春期前生长缓慢，身材较同龄儿矮，骨龄可落后2～4岁，青春期发育开始时间晚，有父/母青春期发育延迟的家族史。GH激发试验正常。不经治疗，到成人时可以完全正常。②特纳综合征(Turner syndrome，TS)。特纳综合征又名先天性卵巢发育不全综合征，是由全部或部分体细胞中1条X染色体全部或部分缺失所致，其活产女婴发病率约为1/2000～1/2500，据统计全球范围内大约有1.5亿女性罹患本征。其染色体核型可以为45,XO，45X/46XX，45X/46XXqi，45X/47XXX等多种[4-7]。临床表现为：身矮，生长缓慢，外观有颈蹼、肘外翻、后发际低、盾状胸、乳距宽等畸形，至青春期发育年龄不出现第2性征的发育，卵巢子宫发育不良，无月经来潮。③多发性垂体功能低减。各种原因(特发性、肿瘤、感染、创伤、放射性损伤等)导致的垂体功能低减，会发生多种垂体前叶分泌的内分泌激素的缺乏，如：GH、ACTH、TSH、FSH、LH，因而会出现侏儒症、继发性甲状腺功能低减、继发性肾上腺皮质功能低减以及性发育不全的临床表现：身材矮小、低血糖、疲乏无力、表情淡漠、智力落后、食欲减退、便秘、怕冷、皮肤干燥、黏液性水肿、体重减轻、易感染，重者甚至发生晕厥休克等。经过相应的激素替代治疗，上述症状均可得到改善，儿童可以获得正常的生长发育。

5. 性发育不全的临床治疗

5.1 性发育不全的治疗原则[4,8]：

①根据不同的病因，采取相应的治疗。如：肿瘤可以通过手术，放疗等；感染通过抗感染治疗等达到去除病因的治疗。②对于不能解决的病因(染色体疾病)和去除病因后导致的功能缺陷，需要对症治疗。如：GH缺乏使用GH治疗；TRH或TSH缺乏采用甲状腺素治疗；ACTH缺乏补充肾上腺皮质激素；LH(FSH)缺乏使用(促)性腺激素治疗。

5.2 常见性发育不全的治疗

①体质性青春期发育延迟的治疗。一般不需治疗，等待自然成长，最终身高能达到正常水平。但是要注意，年龄较大的儿童(14岁以上)不予治疗时，患儿和家长往往会有很大的心理压力，强烈要求治疗，遇到这种情况在解释无效的情况下，可以短期使用生长激素促进身高的增长，必要时可以加用小剂量雌激素治疗。文中所述病例2的情况就是这样，比较幸运的是病例2在就诊的过程中开始出现第二性征发育和身高的迅速增长，最终达到成人的适宜身高和正常的性发育。②特纳综合征的治疗。由于特纳综合征的病因为染色体异常所致，目前尚无针对病因的治疗方法，重点是对症治疗，使患者的身高与外在性征更接近正常人，提高其成人后的生活质量。③生长激素治疗[3,4]：如果能够在儿童期甚至新生儿期对患儿做出诊断，可以通过使用生长激素治疗来改善患者的终身高。一般用量为0.15～0.2IU·kg-1·d-1，可以一直用至BA12岁左右。④性激素治疗[3,4,8]：当患儿BA达到12～13岁时，可以使用雌激素促进患者的乳房、子宫(有内生殖器的患者)发育，初始剂量一般采取戊酸雌二醇片(补佳乐)0.25mg/d，连续服用3～6月，根据患者的乳房发育情况，逐渐加量至1～2mg/d，一般疗程为2～3年；当乳房和子宫发育成熟时，可以加用孕激素，目前常用雌孕激素复合制剂-戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片(克龄蒙)，做人工周期。⑤对于就诊时身材矮小、年龄和BA均比较大的患者，为了改善患者的终身高，可以建议其先使用一段时间(6～12月)生长激素，然后再考虑使用性激素治疗。

在使用性激素治疗前和开始治疗后一定要按照药物说明书的要求定期进行必须的检查和评估，避免不良反应的发生。

总之，随着医学科学的不断发展，越来越多的疾病可以得到适当的治疗，特别是随着辅助生殖技术的进步，未来会有更多有子宫的特纳综合征患者不仅可以结婚，也可以像正常人一样，圆自己生育的梦想。

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