白蛋白结合型紫杉醇的临床研究进展

解李丽，杨同江，张翠平，单衍强

(齐鲁制药〈海南〉有限公司，海南 海口 570314)

白蛋白结合型紫杉醇(nanoparticle albumin－bound paclitaxel，NAB－P)是紫杉醇的特殊靶向制剂，通过白蛋白纳米粒载药技术提高肿瘤组织中紫杉醇浓度，且药品不包含聚氧乙烯蓖麻油，可降低不良反应，临床应用方便。FDA于2009年批准其与卡铂联合治疗非小细胞肺癌(NSCLC)，2013年9月批准与吉西他滨联合治疗胰腺癌。本品在日本还可用于治疗胃癌。本文将近两年最新临床进展做一综述。

1 治疗胰腺癌

Von Hoff等［1］进行了NAB－P联合吉西他滨与吉西他滨单药治疗转移性胰腺癌的多中心Ⅲ期临床研究，比较联合用药疗效与安全性。患者KFS评分70以上，随机分为联合组和单药组。联合组给予NAB－P 125mg·m－2，以及吉西他滨1000mg·m－2，d1，d8，d15 给药，每 4 周重复;单药组吉西他滨单用每周1000mg·m－2，每8周中连续给药7周，后继给药方案调整为d1，d8，d15给药，每4周重复。患者接受治疗直至疾病进展。主要终点为总生存期，次要终点为无进展存活期和总缓解率。结果联合组总生存期为8.5个月，吉西他滨单药组为6.7个月(HR 0.72;95%CI:0.62～0.83;P＜0.001)。联合组和单药组1年存活率分别为35%和22%，2年存活率分别为9%和4%。联合组和单药组的中位无进展存活期分别为5.5个月和3.7个月(HR，0.69;95%CI:0.58～0.82;P＜0.001)。联合组与单药组缓解率分别为23%和7%(P＜0.001)。联合组与单药组3级及以上最常见的不良反应为嗜中性白细胞减少(38%和27%)，发热(17%和7%)以及神经系统疾病(17%和1%)。两组发热性中性粒细胞减少发生率分别为3%和1%。联合组3级以上神经系统疾病缓解为1级及以下所需中位时间为29 d。结论:对于转移性胰腺癌患者，NAB－P联合吉西他滨提高总生存期，无进展生存期及缓解率，周围神经病变和骨髓抑制发生率有增加。

Hosein PJ等［2］进行了一项Ⅱ期临床试验，评价NAB－P二线治疗晚期胰腺癌的疗效。经过吉西他滨治疗疾病进展的患者，给予 NAB－P 100mg·m－2超过 30min，d1，d8，d15给药，28 d一个周期。主要终点为6个月的总生存期。次要终点为有效率、无进展生存期、安全性及毒性。结果19例患者接受了治疗，中位年龄61岁，9例男性患者，18例未Ⅳ期患者。58%患者有6个月的总生存期，达到主要终点。预计中位生存期7.3个月。中位无进展生存期1.7个月(95%CI:1.5～3.5月)。1例患者确定达到部分缓解，6例(32%)患者疾病稳定。非血液学毒性为轻微1～2级恶心、厌食、低钙血症及呕吐。结论:NAB－P耐受好，在经过吉西他滨治疗疾病进展患者中显示初步临床证据。

Zhang DS等［3］进行了一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究，评价NAB－P联合吉西他滨治疗中国晚期胰腺导管癌患者的疗效，研究的主要目的为评估剂量限制性毒性(DLTs)和最大耐受剂量(MTD)。给予未经治疗的患者NAB－P 3个不同剂量组，随后给予吉西他滨 1000mg·m－2，30min，d1，d8 给药，21 d为一个周期。NAB－P的剂量分别为80mg·m－2(n=3)，100mg·m－2(n=6)，及 120mg·m－2(n=12)。DLTs为谷丙转氨酶异常和发热性中性粒细胞减少。未发现MTD。共治疗了93个周期。最常见的3～4级不良反应为白细胞减少(9.52%)，血小板减少(4.76%)，感觉神经病变(4.76%)。在12例接受120mg·m－2剂量组患者中，总缓解率和疾病控制率为41.67%和83.33%，中位无进展生存期和总生存期为5.23个月和12.17个月。120mg·m－2剂量的NAB－P联合吉西他滨在中国患者中抗肿瘤效果令人鼓舞，安全性可耐受。

2 治疗乳腺癌

O'Shaughnessy J等［4］进行了回顾性分析调查临床研究中预后差、有意向治疗(ITT)乳腺癌患者人群中NAB－P治疗是否有相似的结果。NAB－P治疗转移性乳腺癌在一项随机Ⅲ期临床研究中(CA012;N=454)与紫杉醇对比显示临床获益，且在一项Ⅱ期临床研究中(CA024;N=300)与多西他赛对比显示获益。该回顾性分析评估了初次治疗的转移性乳腺癌患者的有效性和安全性，患者有预后差因素:内脏显性转移和无病间隔期短(DFI;≤2年)。在 CA012研究中，186例内脏显性转移初治患者，NAB－P和紫杉醇的总缓解率相比有显著差异(42%vs 23%;P=0.022)，而DFI短的患者中NAB－P未显示出统计学差异(43%vs 33%;P=NS)。在CA024研究中，NAB－P 150mg·m－2与多西他赛相比，在内脏显性转移患者中总缓解率有显著差异(76%vs 37%;P＜0.001)，在DFI短的患者中未观察到差异。在CA024研究中，尽管无进展生存期(PFS)与总生存期的总缓解率趋势相近，但仅在内脏显性转移患者中，观察到PFS显著差异(NAB－P 150mg·m－213.1个月，多西他赛7.8个月［P=0.019］，NAB －P 100mg·m－27.5个月［P=0.010］)。ITT人群中安全性结果是接近的。这两项研究中NAB－P在预后差ITT人群中显示相近有效性。在两项研究中，NAB－P与紫杉醇相比在内脏显性转移患者中显示出有显著差异的高有效性。

Yardley DA等［5］进行了一项开放、单组、多中心Ⅱ期临床试验，评价拉帕替尼联合NAB－P治疗HER－2过度表达的转移性乳腺癌的有效性和安全性，患者经过不超过一次的化疗。有效性的主要终点是总缓解率，次要终点是无进展生存期(PFS)、总生存期、缓解持续时间(DoR)、到缓解所需时间(TTR)、疾病进展时间(TTP)。总缓解率为53%(n=32，95%CI:40.7～66.0)，部分缓解率47%。4例患者完全缓解(7%)，10例患者疾病稳定(17%)。Kaplan－Meier法评估PFS，DoR，TTR及 TTP分别为 39.7周(95%CI:34.1～63.9)，48.7周(95%CI:31.7～57.1)，7.8周(95%CI:7.4～8.1)及41周(95%CI:39.1～64.6)。结果拉帕替尼1000mg联合NAB－P 100mg·m－2静注是可行的。

Gradishar WJ等［6］进行了一项随机II期临床研究，评价NAB－P联合多西他赛一线治疗转移性乳腺癌的疗效。302例患者随机分组，分别接受NAB－P每3周给予300mg·m－2，每四周的前3周给予100mg·m－2或150mg·m－2，或者每3周给予多西他赛100mg·m－2。结果NAB－P 150mg组中位总生存期为33.8个月，100mg组为22.2个月，300mg组27.7个月，多西他赛组为26.6个月。150mg组与100mg组相比显著延长中位总生存期(HR，0.575;P=0.008)。150mg组与多西他赛组相比有延长总生存期的趋势(HR 0.688)。所有NAB－P组的3级或4级疲劳、粒细胞减少及发热性粒细胞减少的发生率较多西他赛组少。

姜晗昉等［7］评价NAB－P治疗晚期乳腺癌的临床疗效和安全性。回顾性分析了2009年7月～2012年4月接受含NAB－P为主方案治疗的33例晚期乳腺癌患者的临床资料，每个周期评价不良反应，每2个周期评价近期疗效，并随访患者生存情况。结果有28例患者可评价近期疗效，其中完全缓解1例，部分缓解6例，稳定14例，客观缓解率为25.0%(7/28)，疾病控制率为75.0%(21/28)。有27例患者可评价生存，中位无进展生存期为4.5个月，中位总生存期为15.0个月。常见的不良反应主要为血液学毒性，其中69.7%(23/33)为3～4度中性粒细胞减少，21.2%(7/33)为3～4度贫血。过敏反应发生率为21.2%(7/33)，主要表现为药物热和(或)皮疹，无严重过敏反应发生。结论:NABP治疗晚期乳腺癌疗效确切，使用方便，无需预处理，不良反应可以耐受。

洪熠等［8］观察并比较注射用NAB－P与普通紫杉醇治疗转移性乳腺癌的近期疗效和安全性。将75例晚期转移性乳腺癌患者随机分为2组，试验组37例患者接受注射用NAB－P单药治疗，对照组38例接受普通注射用紫杉醇单药治疗，观察2组患者的近期疗效和不良反应。结果试验组NAB－P:完全缓解1例，部分缓解15例，稳定14例，进展7例，总有效率48.65%;对照组普通紫杉醇无完全缓解，部分缓解9例，稳定19例，进展10例，总有效率为23.68%。两组患者治疗后主要不良反应为骨髓抑制及周围神经毒性。结论:NAB－P治疗复发转移性乳腺癌疗效好，不良反应可耐受。

3 治疗非小细胞肺癌

Socinski MA等［9］进行了一项Ⅲ期临床研究，比较NAB－P联合卡铂与溶液型紫杉醇联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。1052例未经过治疗的ⅢB至Ⅳ期NSCLC患者随机分组，nab－PC组每周给予NAB－P 100mg·m－2和每三周给予卡铂 AUC6，sb－PC组每三周给予溶液型紫杉醇200mg·m－2和卡铂AUC6。主要终点为总缓解率。结果在独立评估的基础上，nab－PC组与sb－PC组相比总缓解率有显著差异(33%vs 25%;响应率比，1.313;95%CI:1.082～1.593;P=0.005)。在鳞癌患者中也有显著差异(41%vs 24%;响应率比，1.680;95%CI:1.271～2.221;P＜0.001)。在非鳞癌患者中，两组同样有效。nab－PC组与sb－PC组相比无进展生存期提高10%(中位，6.3个月 vs 5.8个月;HR 0.902;95%CI:0.767～1.060;P=0.214)，两组中位总生存期分别为12.1个月vs 11.2个月(HR 0.922;95%CI:0.797～1.066;P=0.271)。年龄大于70岁患者及南美患者中nab－PC组与sb－PC组相比总生存期显著提高。nab－PC组3级以上神经病变、白细胞减少、关节痛和肌痛明显减少，sb－PC组血小板减少和贫血较少发生。可见，nab－PC一线治疗晚期NSCLC是有效的，与sb－PC相比可显著提高总缓解率，达到了治疗终点。且nab－PC较sb－PC神经病变发生率低。

陈秀等［10］探讨了NAB－P治疗既往接受过三线或三线以上治疗的晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效和不良反应。回顾性分析2010年8月至2012年6月确诊为晚期非小细胞肺癌的16例患者，接受NAB－P化疗的疗效以及不良反应。NAB－P 130mg·m－2(d1，d8，d15)单药静脉化疗，每4周为l个疗程，每2个周期评价疗效。结果16例患者中，男性13例，女性3例;中位年龄57(40～75)岁;腺癌8例，鳞癌4例，其他4例;吸烟10例，不吸烟6例。全组患者中，部分缓解3例(18.75%)，疾病稳定5例(32.25%)，疾病进展8例(50.00%)，客观缓解率18.75%，疾病控制率50.00%。中位疾病进展时间为2.15个月。

4 治疗胃癌

陈凌翊等［11］观察NAB－P联合替吉奥一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性。NAB－P 125mg·m－2，在化疗的第1天和第8天，S－1每天60mg·m－2，分2次，从化疗的第1天到第14天，3周为一个周期，至少完成2个周期。结果19例患者PR 11例，SD 4例，PD 4例，毒副反应可以耐受。

凌扬等［12］观察NAB－P治疗晚期恶性肿瘤的疗效与安全性。25例晚期恶性肿瘤(其中乳腺癌8例，NSCLC 7例，胃癌6例，食管癌1例，宫颈癌2例，卵巢癌1例)患者接受含 NAB －P方案(NAB －P 130mg·m－2，d1，d8)每21天为1周期，至少2个周期后评价疗效。结果25例患者中总有效率56%(14/25)，临床收益率76%(19/25)，中位 TTP 5.6(2.1～11.6)个月。不良反应主要为中性粒细胞减少(12%)，外周神经损害(8%)和肌肉酸痛乏力(12%)。结论:NAB－P方案治疗晚期恶性肿瘤疗效确切，安全性良好。

5 讨论

综上，近两年国内外关于NAB－P的研究结果令人鼓舞，其中在国内外均批准的适应证乳腺癌的治疗中，NAB－P在国内外临床实践中均取得确切疗效，降低过敏反应，尤其是NAB－P与传统紫杉醇相比在内脏显性转移患者中显示出有显著差异的高有效性。且使用方便，不需要进行针对传统紫杉醇的过敏反应而应用激素和抗组胺药预处理。其他国外获批的适应证如胰腺癌、肺癌、胃癌也正在国内进行注册，期望NAB－P以其独特的靶向剂型给抗肿瘤临床提供更优的选择。

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