肿瘤靶向治疗药物载体的研究进展

孙 蕊，朱 琰，刘玉琴

(中国医学科学院基础医学研究所，北京协和医学院基础学院，北京 100005)

目前临床上对癌症患者最主要的治疗方式之一仍是药物疗法，但传统的抗肿瘤药物发挥药效需要很高的血药浓度，且这些药物的作用机理一般是针对代谢旺盛、增殖较快的细胞发挥毒性作用，选择性较差，因此对正常组织细胞也具有杀伤作用，产生明显毒副作用，使这些药物的抗肿瘤治疗价值大大降低。为了提高抗癌药物的疗效，药物靶向治疗在提高化疗药物疗效，降低毒副作用方面具有广阔应用前景［1］。靶向药物治疗是指药物选择地到达特定的生理部位、器官、组织或细胞，并在该靶部位发挥治疗作用，近年来靶向给药系统的研究已经成为国内外药剂学研究的重点之一［2～4］。靶向给药转运系统(TDDS)，又称靶向制剂，是一种新的制剂技术与工艺方法，靶向制剂可以控释给药和提高药物的稳定性，改变药物的半衰期，增加药物的靶向性，降低毒性，使药物具有药理活性的专一性，减少用药剂量和用药次数，提高药物的生物利用度和临床有效性。寻找合适的药物载体是靶向制剂的重点，它决定了药物作用的靶控性和有效性。

靶向制剂是靶向治疗的基础，能将药物带至特定部位并在特定部位释放所携带的药物。根据靶向药物载体的性质不同，靶向治疗的靶标可以是一个器官(一级靶标)，或某一器官的特定组织(二级靶标)，亦可以是特殊的病变细胞及细胞内特定的细胞器，如线粒体和高尔基体等(三级靶标)［5］。三级靶标在细胞分子水平发挥作用，可选择性的针对异常细胞，而对正常的组织细胞生长无影响，是研制靶向抗癌药物的重要依据。

1 靶向制剂设计模式

靶向制剂为第四代药物剂型，目前被认为是抗癌药的最适宜剂型［1］。靶向制剂按药物载体的性质和靶向原理分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和特殊靶向制剂。其中特殊靶向制剂又被称为物理化学靶向制剂。靶向制剂利用特定的导向机制，将抗癌药物浓集于癌细胞，使药物优先分布于癌细胞。在抗肿瘤靶向药物的临床和实验室研究中，目前主要研究设计的几种靶向设计模式如下［6～10］。

1.1 基于靶区特殊的生理学特征 机体不同组织部位对粒径大小不同的药物微粒具有不同的截留性，微粒粒径大小和微粒表面性质不同，靶向性也各有不同。利用这种特性合成的靶向制剂一般属于被动靶向制剂。属于被动靶向的药物微粒载体一般利用其疏水性及表面电荷的静电作用等理化相互作用，以及载体的大小、质量等物理因素实现靶向给药。一些微粒载体在血液循环过程中由于其疏水性较大，易被体内网状内皮系统(RES)摄取，降低了药物的有效利用率，但却可以用于网状内皮系统丰富组织的肿瘤治疗，例如肝、脾和淋巴等部位。微粒载体系统在它们到达靶部位前都要通过毛细血管内皮，粒径在7～30μm的药物微粒可被动靶向肺组织;粒径在100～3000 nm的微粒可被肝和脾摄取;而小于100 nm的微粒可被骨髓细胞吞噬。

1.2 基于靶区特殊的病理学特征 指利用癌变区特殊的生物化学环境而设计的靶向给药制剂。肿瘤组织由于瘤细胞生长过快，虽然新生血管丰富，但仍缺乏营养，易出现缺血、坏死的炎症区域，因此肿瘤灶常伴有酸中毒和过高热以及缺氧区。这使得可利用某些对温度、pH值或低氧敏感的载体材料制成靶向肿瘤的药物制剂。如根据肿瘤部位的温度要比正常体温高设计的热敏感脂质体，根据肿瘤组织的pH值比正常组织低而设计的pH敏感脂质体，以及根据低氧特性设计的益生菌双歧杆菌为药物载体的化疗制剂［11，12］。这些靶向制剂可响应肿瘤组织特殊的环境而调控药物释放，达到缓释和增强药物疗效，减轻毒副反应的目的。

1.3 基于靶区特殊的生物免疫学特性 肿瘤组织相对于正常组织通常特异表达某类分子或高表达某种与细胞增殖、侵袭和转移相关的信号分子或受体。利用受体-配体之间特异、高效、专一性的结合，或利用针对特异肿瘤蛋白的抗体-抗原之间的专一性相互作用可设计针对瘤组织的靶向制剂，这类靶向制剂通常称为主动靶向制剂，而相应的配体或抗体经修饰或改造成为靶向性高的药物载体。目前常用的受体类包括代谢型受体和营养型受体，其中代谢型受体包括酪氨酸激酶受体(EGFR、HER-2)、叶酸受体、胆酸受体、激素类受体等，营养型受体包括低密度脂蛋白受体、转铁蛋白受体等。单抗类靶向治疗肿瘤主要通过两种方式:一是依赖单抗封闭效应蛋白结合位点以及抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)、补体依赖的细胞毒作用(CDC)效应杀伤靶细胞，二是单抗结合活性物质(化疗药物、毒素、放射性核素)构成“生物导弹”发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。此外，单抗其发展大致经历了人-鼠嵌合抗体、改型抗体、小分子抗体、重组噬菌体抗体库技术几个阶段，克服了其最初分子量大、组织穿透性差，免疫原性强、亲和力低等缺点。结合脂质体、生物高分子材料以及纳米技术的发展，新型抗肿瘤免疫靶向制剂不断出现。

1.4 基于药物载体的特殊性质 这类载体制剂也称为特殊靶向制剂。如利用卟啉具有光敏化作用，可以在肿瘤组织中吸收和滞留。利用磁性材料(如Fe3O4)在外加磁场的作用下，选择性的到达肿瘤靶区，药物以受控的方式从载体中释放而对正常组织无影响。例如载药磁微球在足够强的体外磁场引导下，通过血管时可避免网状内皮系统的快速清除，选择性地到达并定位于肿瘤靶区，具有高效、低毒、高滞留性的特点。近年随着对磁流体研究的深入(靶向载药磁性微球、磁控血管内磁性微球栓塞、磁流体热疗)，一些新型磁性载体逐渐引起重视，如某些金属磁性微粉(Fe、Co)、碳铁微粉、合金微粉和某些非金属微粉，一方面具有良好的靶向作用，另一方面还可以随外加磁场的改变伴随控温、恒温的肿瘤物理热疗过程。

1.5 采用两重或多重上述机制 利用上述两种以上的机理制备的靶向制剂，如在被动靶向载体上连接磁性材料，增强药物的导向性和缓释作用。

2 靶向治疗药物载体系统

理想的靶向给药系统应具备定位蓄积、控制释药、无毒和可生物降解这4个要素。因此，靶向药物的载体系统至关重要，它一般应具备以下特点:颗粒小，可缓控释药，靶向性良好;载药量高，无突释效应;良好的生物相容性，半衰期长;无毒及无免疫原性;不在体内蓄积;大分子类的可生物降解，降解产物无毒并可被机体清除;保持原药的药理活性和生物活性;热源性小，不易形成血栓。目前，成为研究热点并取得进展的靶向抗癌药物载体系统有:大分子载体系统，脂质体载体系统，微粒(微囊)载体系统，磁性药物载体系统。

2.1 大分子载体系统 大分子载体系统包括天然大分子、合成大分子载体以及抗体。肿瘤组织具有较大的血管通透性及间质压较高，间质扩散性大可以阻止大分子的外渗，同时缺乏功能性淋巴引流淋巴管系也导致大分子以被动机制蓄积在肿瘤组织中，从而有利于抗肿瘤药物对癌细胞的杀伤。天然大分子类包括人血白蛋白、脂蛋白、转铁蛋白、淀粉、壳聚糖以及聚氨基酸类等。其中由淀粉微球［13～15］、载药壳聚糖纳米粒［16～20］作为新型的药物载体，近年来获得迅速发展。合成生物大分子类包括有乙烯基共聚物、聚氨基酸、聚酞胺、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷酸酯、多糖等。其中由两亲性嵌段共聚物形成的嵌段共聚物胶束，具有粒度分布窄、载药范围广、结构稳定、体内滞留时间长、载药量高和独特的体内分布等特点，作为难溶性抗肿瘤药物载体具有广阔的发展前景［21～23］。单克隆抗体可作为强细胞毒素和生物活性物质的载体，使药物导向靶部位，从而提高药物的疗效。但由于其免疫原性问题，现在发展起来的噬菌体库展示技术可筛选高亲和性、低免疫原性、特异性高的重组基因工程抗体。

2.2 脂质体载体系统 脂质体是由人工制备具有磷脂双分子层结构的膜性微囊，可制成种类、大小、表面特征不同的多种类型，可作为生物活性物质的有效运输载体［24，25］。一层类脂质双分子层构成的脂质体为单室脂质体，多层类脂质双分子层构成的脂质体为多室脂质体。亲水性药物可以包容在脂质体的水核内，脂溶性药物可以嵌入磷脂双层间。药物由于有脂质体包封提高了稳定性，使其在靶器官或组织中定时释放，提高了药物的疗效，同时减轻了药物的毒性。但脂质体由卵磷脂、胆固醇组成，在体内多被网状内皮系统吞噬，血液循环中驻留时间较短，半衰期短，药物的靶向释放较少，降解产物有少量毒性。因此，在此基础上发展起来的长循环脂质体(隐形脂质体)增加了其在血液中的稳定性和靶向性，以及近年来研究制成的新型脂质体，如免疫脂质体、阳离子脂质体、温度敏感脂质体、pH敏感脂质体、磁性脂质体、纳米脂质体微球和新型纳米结构脂质载体系统。脂质体本身也是一种免疫增强剂，具有免疫调节作用，并可活化巨噬细胞，抑制肿瘤的生长和转移，新型脂质体则更进一步提高了靶向性和体内外稳定性。

2.3 微粒(微囊)载体系统 除脂质体外，微粒作为靶向给药的载体，多采用可生物降解的高分子材料，常用的有聚乳酸、聚乙醇酸、白蛋白、明胶、葡聚糖、壳聚糖衍生物、聚氢基丙烯酸烷酯、大分子嵌段共聚物胶束等。将药物包裹或嵌入，制备出载药的微球、微囊或微乳。粒径在100～1000 nm为亚微米体系，即微粒体系，粒径在1～100 nm为纳米体系，即毫微粒或纳米体系，又称为纳米粒。微粒载体系统可改变药物在体内的分布、药物释放速率和有效利用率。微粒可物理吸附或化学交联单抗、受体或特殊基团等，能增强高分子药物微粒的特异靶向性。单抗形成的纳米微粒具有双重靶向性，一方面它属于纳米微粒体系，可通过控制粒径大小选择性地滞留在特定的靶器官;另一方面，可通过抗体对特异抗原的识别，使药物集中于靶部位。近年来，纳米粒载体系统构成的新型靶向制剂在临床实验中取得不错的研究结果［26，27］。

2.4 磁性药物载体系统 磁性药物载体，包括磁性微球、免疫磁性脂质体、磁性纳米粒、磁性纳米管和纳米碳铁复合物等。磁性纳米粒载体主要由超顺磁性的纳米磁性材料、高分子骨架材料和抗癌药物三部分组成，磁材、抗癌药物和其他成分共同包埋于高分子聚合物基质［28，29］。磁性靶向制剂对治疗离表皮比较近的癌症如乳腺癌、膀胱癌、皮肤癌等显示出特有的优越性。随着生物技术、高分子材料技术、细胞生物化学、纳米技术和物理化学等多学科的飞速发展，磁性药物靶向治疗有了长足的进步，许多磁性药物纷纷出现。

3 抗肿瘤靶向药物载体的研究现状

肿瘤靶向治疗将是肿瘤治疗的主流，利用制剂技术改造现有的抗癌药物，实现药物的定向输送、逐步释放，改善药物的代谢动力学和理化性质，降低药物的毒副作用，研制出新的肿瘤靶向制剂成为实现肿瘤靶向治疗的重要途径。目前肿瘤靶向治疗载体研究得很多，例如聚合物纳米粒系统和天然高分子材料等，在临床前实验研究和初步的临床治疗中均显示出较好的效果，但是目前还没有一种载体能够达到完全理想的靶向给药状态，同时药物的理化性质和载体材料的相容性也限制了部分药物开发成靶向制剂。进一步提高载体的靶向性、稳定性和安全性将加速新型抗肿瘤靶向制剂的出现。但目前还面临着很多的挑战，主要体现在缺乏系统的药物载体机制研究和分析方法，限制了肿瘤靶向药物载体进一步的完善与发展，也限制了其在临床上的广泛应用。相信随着科技的发展和载体研究的深入，新的抗肿瘤靶向载体将会不断出现。

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