叶酸联合甲钴胺对脑小血管病合并高同型半胱氨酸血症患者认知功能的影响＊

傅朝晖，吴 娟，陈登容

（重庆市第三人民医院老年科 400014）

血管性轻度认知障碍（vascular mild cognitive impairment，VMCI）是血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）的早期阶段，也是早期干预治疗、延缓病程、改善预后的重要时期［1］。脑小血管病（cerebral small vessel disease，SVD）是VCI的重要原因，大量研究证实高同型半胱氨酸血症（Hyper homocysteine，Hcy）是SVD的独立危险因素，并与认知障碍程度密切相关［2］。Hcy可通过神经毒性及对血管的损害导致认知功能障碍的发生、发展。在VCI各种危险因素中，Hcy是可以有效干预的一种。本研究以SVD所致V MCI的患者为研究对象，通过干预其血浆Hcy水平，观察纠正Hcy对VMCI的意义，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 参照我国《血管性认知障碍诊治指南》及Marta推荐的标准［1，3］，选择2011年3月至2012年9月本科就诊的SVD所致VMCI患者84例，入选患者同时合并Hcy，其中男47例，女37例。所有入选病例均征得患者本人或者家属同意并签署知情同意书。入选者均完成头颅磁共振成像（MRI）（T1 WI、T2 WI、FLAIR），证实皮质下白质、基底节区多发腔隙性脑梗死和（或）广泛白质病变。神经心理学测评采用蒙特利尔认知评估量表（Mo CA）、临床痴呆程度量表（CDR）、日常生活能力量表（ADL）、Ha milton抑郁量表，患者干预治疗前后均采用阿尔茨海默病评价量表-认知分量表（ADAS-cog）进行认知测评。纳入标准：（1）年龄大于或等于55岁，中学以上文化程度；（2）主诉或知情者报告有认知障碍；（3）Mo CA总分小于26分，ADL正常或轻度损害（14～22分），CDR评分0．5分，Hamilton抑郁量表评分小于7分；（4）头颅MRI证实皮质下白质、基底节区多发腔隙性脑梗死和（或）广泛白质病变；（5）血浆Hcy水平大于或等于15．4μmol／L。排除标准：（1）有明确病因如炎症、肿瘤、中毒所致白质病变；（2）皮质或皮质下混合病灶、皮质下非腔隙性梗死病灶、出血性病灶；（3）有明确的其他病因所致认知障碍如阿尔茨海默病、帕金森病、正常颅压脑积水；（4）乙醇或药物依赖者，合并严重心、肝、肾、造血系统及甲状腺疾病者；（5）服用改善认知及抗抑郁和抗精神病药物，2周内使用过叶酸、维生素B6、维生素B12的患者；（6）有明显影响认知测试的视力、听力障碍者。详细询问入选者的病史，记录年龄、文化程度、吸烟、饮酒史，进行血液生化检查，包括常规检查及叶酸、维生素B12水平检测（采用化学发光免疫分析法）。按是否接受叶酸、甲钴胺干预治疗，V MCI患者随机分为联合治疗组与常规治疗组，每组42例。两组患者在性别、年龄、文化程度、吸烟、饮酒比例、Mo CA评分、ADAS-cog评分方面比较差异无统计学意义（P＞0．05），见表1。

表1 两组患者的基线资料

1．2 干预方法 两组V MCI患者根据基础疾病，均接受常规治疗，联合治疗组在此基础上加用叶酸（天津力生制药股份有限公司生产，国药准字H12020215）5 mg，每天3次，甲钴胺（苏州卫材药业有限公司，国药准字H20030812）500μg，每天3次，疗程6个月，分别于治疗后3、6个月再次测定两组患者血浆Hcy、叶酸、维生素B12水平及ADAS-cog评分。

1．3 统计学处理 采用SPSS13．0统计软件进行分析。计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验，同组治疗前后比较采用单因素方差分析。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2．1 两组治疗前后血浆Hcy、叶酸、维生素B12水平变化情况 常规治疗组治疗后血浆Hcy、叶酸、维生素B12水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0．05）。联合治疗组血浆Hcy随时间增加逐渐降低，而叶酸、维生素B12水平逐渐上升，治疗3、6个月后，血浆Hcy、叶酸、维生素B12水平与治疗前及常规治疗组同时点比较差异均有统计学意义（P＜0．01），见表2。

表2 两组治疗前后血浆Hcy、叶酸、维生素B12 水平比较（±s，n＝42）

表2 两组治疗前后血浆Hcy、叶酸、维生素B12 水平比较（±s，n＝42）

a：P＜0．05，与同组治疗前比较；b：P＜0．05，与对照组同时间点比较。

组别 Hcy（μmol／L）叶酸（n mol／L）维生素B12（p mol／L）常规治疗组 治疗前 26．07±2．14 13．60±2．23 280．65±86．47 治疗3个月25．93±3．78 12．92±2．16 261．14±68．05 治疗6个月25．14±5．69 13．30±2．15 307．99±62．27联合治疗组 治疗前 26．30±2．44 14．56±2．17 266．56±85．75 治疗3个月15．61±2．79ab 19．21±3．29 ab 312．31±67．45ab 治疗6个月12．29±2．85 ab 22．84±4．31 ab 385．27±88．76 ab

2．2 两组治疗前后ADAS-cog评分变化情况 两组治疗前ADAS-cog评分比较差异无统计学意义（P＞0．05）。经叶酸、甲钴胺干预治疗后，联合治疗组ADAS-cog评分较治疗前有所降低，3个月时组内比较差异无统计学意义（P＞0．05），6个月时组内比较差异有统计学意义（P＜0．05）。常规治疗组ADAS-cog评分较治疗前有所升高，3、6个月时组内比较差异均无统计学意义（P＞0．05）。联合治疗组与常规治疗组ADAS-cog评分3个月差异无统计学意义（P＞0．05），治疗6个月时，差别有统计学意义（P＜0．05），见表3。

表3 两组治疗前后ADAS-cog评分比较（±s，分）

表3 两组治疗前后ADAS-cog评分比较（±s，分）

a：P＜0．05，与同组治疗前比较；b：P＜0．05，与对照组同时间点比较。

组别 n 治疗前 治疗后3个月 治疗后6个月常规治疗组42 15．05±3．14 15．69±2．60 16．31±2．36联合治疗组42 14．60±2．69 14．29±2．62 10．83±3．17 ab

3 讨 论

SVD是指颅内小血管病变引起的疾病，包括脑小动脉、微动脉、毛细血管及小静脉。SVD起病隐匿，发病率高，其导致的认知功能障碍进展缓慢，影像学特点相对一致，多损害执行功能、注意力、记忆力、日常生活能力等，其中以执行功能损害最突出，是VCI的重要亚型，日益受到临床医师的重视。VMCI被认为是VCI的前期阶段，在VMCI阶段及早诊断与干预意义重大［4-5］。鉴于本研究筛选人群为早期的V MCI患者，作者选用了对VMCI更敏感，同时涵盖了执行功能、空间功能测评项目的Mo CA来作为入选人群的筛查量表［6］。同时，患者存在多认知域损害，包括记忆损害，早期即可出现，应对V MCI进行全面的神经心理学评估［7］，结合本研究有药物干预前后的比较，选择ADAS-cog对VMCI患者干预前后进行评估。

SVD的危险因素包括高龄、高血压、糖尿病、Hcy等，其中对Hcy的作用近年有了深入的研究。Hcy是体内蛋氨酸循环脱甲基后产生的一种含巯基的氨基酸，参与体内的能量代谢和多种甲基化反应，大量临床流行病学和实验室研究表明，Hcy是脑血管病的独立危险因素，也是认知功能障碍的危险因素［8］。Wright等［9］对血浆Hcy水平与脑白质疏松的相关性研究证明Hcy是白质损害的危险因素，与白质病变程度相关；Ravaglia等［10］测试了62例健康老年人简易智能精神状态检查量表（MMSE）、语言能力、血浆Hcy、叶酸以及维生素B12水平，发现Hcy水平与叶酸、维生素B12及MMSE呈负相关，Hcy水平升高与语言能力下降相关，提示Hcy是早期认知功能障碍的标志。Hcy对认知功能影响的机制尚不完全清楚，目前认为其对大脑的作用分为血管作用和神经毒性两大类，Hcy影响脂质代谢、损伤血管内皮及凝血系统，从而引发血管性损害；Hcy可引起钙超载及氧自由基的产生从而具有神经毒性，引起或促进认知功能障碍的发生、发展。

作者推测对Hcy进行药物干预可能会改善SVD患者认知功能或延缓其发展。叶酸、维生素B12是Hcy代谢的重要辅酶，补充叶酸、维生素B12可显著降低Hcy水平，Hcy是SVD危险因素中，可以通过营养素的补充进行有效干预的一个因素［11-12］。本研究中，VMCI合并Hcy患者联合叶酸和甲钴胺干预治疗后，血浆叶酸、维生素B12水平上升，Hcy水平明显下降，证实通过营养素的补充可以降低血浆Hcy水平。进一步的神经心理测试显示，叶酸联合甲钴胺干预治疗6个月后患者认知功能明显改善。本研究结果同丁建平等［13］的研究结果一致，提示通过叶酸联合甲钴胺干预治疗Hcy改善VMCI患者认知功能，对防治VMCI患者发展为血管性痴呆可能有一定作用。

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