二甲丸治疗无排卵性功血的研究进展

哈 虹，闫 颖

(天津中医药大学第一附属医院，天津 300193)

二甲丸治疗无排卵性功血的研究进展

哈 虹，闫 颖

(天津中医药大学第一附属医院，天津 300193)

二甲丸；无排卵性功能失调性子宫出血；肾虚血瘀

功能失调性子宫出血(功血)分为排卵性和无排卵性，以无排卵性功血为多见。现代医学认为其发病机制主要是下丘脑-垂体-卵巢轴调节机制的失调，这与祖国医学肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴失调的基本理论是相一致的。治疗上，现代医学多采用激素、手术的治疗方式，各种治疗方式有其适应证，治疗面相对狭窄。笔者导师张吉金以肾虚血瘀为其基本病机，确立益肾活血、软坚散结的治疗大法，并筛选有效药物，创制二甲丸成方。笔者旨在从祖国医学和现代医学两方面探讨无排卵性功血的发病机制以及二甲丸用于无排卵性功血的中医理论基础及现代研究依据。

1 现代医学对无排卵性功血的病因病理认识

现代医学认为无排卵性功血的发生主要包括下丘脑-垂体-卵巢轴调节机制的失调、子宫内膜止血机制异常及子宫内膜变化[1]。无排卵性功血是由神经内分泌系统调节功能紊乱引起的异常子宫出血，多见于青春期、更年期。精神过度紧张、环境和气候的变化、劳累或营养不良、代谢紊乱等，这些因素通过大脑皮质的神经递质干扰下丘脑-垂体-卵巢的互相调节和制约机制，以致失去正常的有规律的周期性变化，表现在卵巢功能失调、性激素分泌的量异常，影响靶器官-子宫内膜，使其激素受体改变[2]，从而使月经紊乱。受体改变不同研究结果不同。由于卵巢不能有规律地排卵，孕激素缺乏，子宫内膜仅受雌激素的单一作用，子宫内膜可因雌激素影响的多少而呈现不同的增生类型。增生的子宫内膜在雌激素的单一刺激下逐渐增厚，厚度可达2 cm以上，表面呈息肉状，血管和腺体增多，间质支架缺乏，组织变脆。当雌激素不足以维持增厚的子宫内膜时，或雌激素短期内大幅度下降，可引起雌激素突破性出血或撤退性出血，造成不规则子宫出血，血量多少不定。若内膜上多处同时脱落并且血窦开放可引起大量子宫出血[3]。

子宫内膜各型增生的局部止血机制异常，与子宫血管异常、凝血纤凝异常以及前列腺素比例失常有关。血管生成是子宫内膜修复的最基本因素，其受到不同激素和生长因子的调节，其中以bFGF、VEGF及其受体最为重要。王慧颖等[4]、李清雪等[5]研究认为功血时子宫内膜bFGF、VEGF表达减少。罗璐等[6]认为PR间接作用于无排卵性功血子宫内膜腺上皮VEGF，使后者分泌减少，不能刺激细胞增生、迁移，导致血管生成异常，从而出现血管腔闭合、血管退化而出现异常出血。在正常月经周期中，子宫内膜间质细胞蜕膜化成为蜕膜样细胞，该细胞中含有纤溶酶原激活物的抑制物(PAI-Ⅰ)，在月经期子宫内膜出血时发挥止血作用。无排卵性功血缺乏PAI-Ⅰ的生理性止血作用，导致凝血纤溶异常，止血时间延长[7]。内皮素(ET)、一氧化氮(NO)[8]、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)[9]作为内膜局部血管活性物质，与内膜腔上皮的再生和修复密切相关，在月经出血和止血中发挥重要作用，而无排卵性功血其含量相对正常子宫内膜减少[7]。另外，功血患者子宫内膜及经血PGF2α明显降低，PGE2/PGF2α比例升高，此对PG的失衡,导致子宫螺旋动脉、微血管扩张，从而使子宫出血时间延长[7]。

Survivin具有抑制内膜细胞凋亡，同时促进内膜细胞增殖的作用[10]。崔丽[11]、袁媛等[12]研究发现生存素Survivin在功血中呈高表达状态，对凋亡的敏感性低，导致增生与凋亡失衡；同时Survivin表达缺乏周期性，使子宫内膜持续处于低凋亡、相对高增生状态。

功血的发生发展是一个多因子参与的复杂过程[13]，子宫内膜微环境是在卵巢激素的调控下，生长因子及其受体、细胞因子及其受体、血管活性物质、细胞外基质及相关酶等相互形成平衡调节和反馈调节，此外细胞凋亡亦参与子宫内膜出血与修复的周期性变化过程。但无论何种因素影响或任一环节调节失常，最后都表现在子宫内膜出血、止血和修复的异常，无排卵性功血即属其中之一。

2 现代医学对无排卵性功血的治疗

现代医学经典的治疗手段有药物治疗、诊断性刮宫、宫内节育器置入术以及子宫内膜去除术、子宫切除手术等。近年来，治疗的基本原则没有大的变动,其进展主要体现在药物种类、用药方式、手术方式的改变。药物治疗作为其第一选择，尤其是青春期功血，激素治疗几乎是唯一可供选择的治疗方法。但激素类药物有时可能会产生神经内分泌、心血管系统、骨质代谢及第二性征等方面的不良反应，并且还存在疗程长、见效慢、易复发的不足。对于无生育要求的妇女，尤其是绝经过渡期妇女，可常规使用诊刮术结合药物治疗，单纯诊刮术不能改变下丘脑-垂体-卵巢轴系统对血清激素水平的调控作用，故易复发。因此对于刮宫疗效差者，可采用手术治疗。而手术切除子宫会造成生殖器官结构和功能改变，给患者心理上造成永久伤害，大多数患者较难接受。左炔诺孕酮宫内释放系统的引入也使临床多了一种选择，具有费用低廉、不需要住院、生育能力可恢复等优点，但是目前仍缺乏具有足够说服力的大样本的队列研究。目前用于功血治疗的各种手段仍缺乏特异性方法,各种治疗手段各有利弊。

3 祖国医学对无排卵性功血病因病机的认识以及“益肾活血、软坚散结”治法的提出

子宫内膜各型增生性功血属于祖国医学“崩漏”范畴。但由于其子宫内膜异常增厚，符合癥瘕“癥者，有物可征也”的特点，所以认为也属于“癥瘕”的范畴。冲任损伤，不能约制经血，胞宫藏泻无度，经血从胞中非时妄行则成崩漏。造成冲任损伤的原因，历代医家多从虚、热、瘀三方来论述。现代医家对无排卵性功血的病因病机亦达成了比较统一的认识，认为造成无排卵性功血冲任损伤的主要原因是肾虚、血瘀，肾虚型在各类型崩漏中居首位，血瘀见于各型中的不同阶段[14-15]。

祖国医学认为，肾为先天之本，元气之根，内寓真阴真阳，为一身阳气、阴液之根本，又是天癸、冲任、胞宫之根源。肾与女子的月经有密切关系，如《素问·上古天真论》所言：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子。”表明肾气盛则天癸至而任脉充盛，月事以时下。另外肾藏精，精可化血，血又为月事来潮之根本，也说明肾与月经有密切关系。《傅青主女科》“经水出诸肾”，《女科经纶》引虞氏之说“月水全赖肾水施化”，这些医家的论述也无不表明肾与月经有密切关系，肾在月经的产生中起主导作用。而崩漏是月经的期、量发生严重紊乱的病证，且崩漏的病情复杂，无论病起何脏，“五脏之伤，穷必及肾”。肾虚失于固藏，则冲任失于制约经血，可见肾气受病是崩漏之根本[16]。

子宫内膜异常增厚，此为瘀血积于胞宫，日久成为有形之物，正如《千金方》所云：“瘀血占据血室，而致血不归经。”《血证论·卷二·瘀血》云:“吐衄便漏,其血无不离经……然离经之血虽清血、鲜血,亦是瘀血。”唐容川《血证论——崩带》亦云:“女子胞中之血，每月一换，除旧生新，旧血即疲血，此血不去，便阻化机。”此为有形之瘀易辨，而另有经质黏稠、脉弦、出血时间长等，此为无形之瘀。因经质黏稠、血流缓慢、出血时间长，离经之血，日久必将成瘀[17]。活血化瘀、软坚散结之法，可改善患者瘀血内结的病理状态，使瘀血自去，新血自行。导师以为本病多表现为“崩、闭”交替，女子肾气足，冲任通盛，子宫藏泻有常，月经才有周期性、规律性。若肾虚，冲任不足，子宫当藏不藏，当泄不泄，日久瘀滞，可成痰，可见其发病之本为肾虚，标证多为血瘀。基于此而确定补虚与祛邪兼顾的益肾软坚治疗大法。

4 二甲丸组方分析

二甲丸方药由仙灵脾、菟丝子、山萸肉、枸杞子、熟地、穿山甲、莪术、皂角刺、海藻、昆布、生牡蛎、鳖甲、半枝莲、山慈姑组成。方中仙灵脾辛、甘、温，补肾壮阳益精气，《本草备要》云其“补命门，益肾气，坚筋骨”。菟丝子辛、甘、平，双补肾阴肾阳，“治男女虚冷，添精益髓”。枸杞子甘、平，主滋补肝肾，“补益精气，强盛阴道”。熟地养血滋阴，添精益髓。山萸肉功效归经，五味同用，肾阴肾阳并补，调节肾—天癸—冲任—胞宫循环通道，使肾的固藏开合功能正常，冲任气血如期到达胞宫，胞宫之气血如期而止。穿山甲、莪术同具活血通经之功，能去恶血陈凝，攻瘀通络，调整脏腑功能，治理冲任，皂角刺功效归经，可增强上述七味药的作用。《千金方》云:“瘀血占据血室,而致血不归经。”《诸病源候论》亦言:“内有瘀血,故时崩时止,淋漓不断。”故不可见血即止血，方中用鳖甲、半枝莲、海藻、昆布化瘀止血，乃遵《内经》通因通用反治之法也，止血而不留瘀。鳖甲咸、寒，软坚散结之力强，尚具活血化瘀之功。生牡蛎相须为用，直入冲任，补涩兼施，标本同治。海藻、昆布、牡蛎、山慈姑同具软坚散结之力，半枝莲破血通经。全方配伍，化瘀止血以塞流，补肾益气而澄源，气血兼顾，升降同用，清化兼施，又寓攻于补，使逐瘀而不伤正，补肾而不留瘀，则冲任得固，气血和平而其病自愈。

5 二甲丸作用机制探讨

补肾中药对卵巢早衰大鼠模型有性激素调节作用，可使雌二醇升高；可增加原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡的数量，并使优势卵泡成熟化而促排卵；可增加黄体数量，使早衰的卵巢恢复正常；对子宫内膜的增殖生长和同步化具有显著促进作用[18-19]。说明中药产生明确的调经、促排卵、健内膜、助孕等多环节的作用,是临床取得较好疗效的基础。

5.1 调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能而恢复排卵 西药对本病的治疗有局限性，有排卵则标志着下丘脑-垂体-卵巢轴功能恢复，疗效可以相对更持久，而西药作用仅收一时之功，停药后往往短期内复发，不能起到治本的作用。这一点正是中药之所长。吴瑕等[20]研究发现淫羊藿有效成分淫羊藿总黄酮(TFE)，在小鼠去垂体阻断下丘脑-垂体-卵巢轴的情况下，促雌激素分泌的作用明显降低，提示TFE通过促进下丘脑GnRH分泌，并经由下丘脑-垂体-卵巢轴而促进性激素分泌。

5.2 调节子宫内膜雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)含量，抑制内膜增生 二甲丸对增生过度的子宫内膜ER受体有降低作用，其作用机制可能为通过促进PR的合成来抑制ER，从而发挥调节作用，进一步改善胚泡着床期间子宫内膜的一系列因子的表达，提高妊娠率及促进优质胚泡的着床[21]。王慧颖等[21]研究发现补肾活血药对无排卵功血患者子宫内膜ER、PR均有降调节作用，与二甲丸相关的研究结果不符，分析其原因可能为：ER、PR还受非甾体制剂的调节。张明敏等[22]发现补肾中药通过调节甾体激素生物合成途径，协调雌、孕激素水平，调节子宫内膜雌、孕激素受体表达。王慧颖等[23]研究指出，无排卵功血患者内膜细胞均表现为凋亡不足的特点，经补肾活血中药治疗后，其凋亡指数明显上升，使增生期子宫内膜转变为分泌期内膜，抑制内膜的再增生。此外，二甲丸中山慈姑、莪术、半枝莲等均具有抗肿瘤作用，山慈姑对肿瘤细胞的黏附和侵袭能力有明显的抑制作用[24]。莪术醇、皂角刺、半枝莲均可诱导细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用[25-28]，据此推测，这些抗肿瘤药物在本病的治疗中，对增生过长的子宫内膜细胞也有抑制作用。

5.3 改善子宫内膜局部血循环状态 补肾活血中药可增强子宫内膜bFGF、VEGF表达,进而促进血管生成而达到止血的目的,是治疗无排卵性功血的机制之一[3]。通过电镜观察二甲丸治疗前后，可以改善子宫内膜血循环、抑制纤凝，可能与二甲丸中活血化瘀、软坚散结成分有关。皂角刺可明显抑制家兔血小板凝集，明显减轻大鼠动静脉血栓质量[28]；牡蛎多糖具有抗凝作用；山萸肉可抑制血小板凝集[29]，促进血管新生[30]。

6 总 结

“益肾活血、软坚散结”是针对以肾虚血瘀作为子宫内膜各型增生型功血的病机特点提出的治疗大法，并创制二甲丸。二甲丸治疗无排卵性功血有待于进一步大样本深入的研究。患者从中西医的角度阐述无排卵性功血发生机制，试图表明二甲丸的主要作用在于改善机体内的调节机制，并通过对机体本身内在功能恢复而起积极的治疗作用。中医药治疗从整体出发，针对根本，辨病辨证相结合的方法，这一点正是中医药的特点及优势所在。

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