天丁颗粒对乳腺增生包块免疫组化CerbB-2、Ki-67表达的影响

陈晓英，马占儒，郭俊芳，赵海军

(1. 河北省怀安县左卫中心卫生院，河北 怀安 076181；2. 河北省怀安县柴沟堡镇中心卫生院，河北 怀安 076150；3. 河北省石家庄市第四医院，河北 石家庄 050011)

天丁颗粒对乳腺增生包块免疫组化CerbB-2、Ki-67表达的影响

陈晓英1，马占儒1，郭俊芳2，赵海军3

(1. 河北省怀安县左卫中心卫生院，河北 怀安 076181；2. 河北省怀安县柴沟堡镇中心卫生院，河北 怀安 076150；3. 河北省石家庄市第四医院，河北 石家庄 050011)

目的 探讨天丁颗粒对乳腺增生恶性病变组织CerbB-2、Ki-67表达的影响。方法 26例乳腺增生包块患者均给予天丁颗粒治疗，治疗前后对病变组织进行免疫组化检查，观察CerbB-2和Ki-67的表达情况。结果多数患者CerbB-2和Ki-67由高表达变为低表达。结论 天丁颗粒对乳腺增生包块可能有预防恶变效果。

天丁颗粒；乳腺增生；CerbB-2；Ki-67

肿瘤分子标志物是指肿瘤组织和细胞产生的异常表达的生物活性物质，能反映肿瘤生长、浸润、转移及发生发展等方面的恶性生物学行为。ER、PR、CerbB-2和Ki-67是具有经典意义的一类标志，其表达状态对乳腺癌内分泌治疗、化疗的选择及预后有重要意义，其中CerbB-2和Ki-67的表达反映了肿瘤组织的恶性程度，对预后的判断非常重要。天丁颗粒是皂角刺提取的中药免煎颗粒，临床上常作为治疗癌症的配伍药之一，被用来治疗乳腺癌、肺癌、食管癌、肠癌和宫颈癌等多种癌症[1]。目前，天丁颗粒在临床上应用广泛，效果好，而且不良反应少[2]。笔者观察了天丁颗粒治疗乳腺增生包块对免疫组化CerbB-2和Ki-67表达的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2008年2月—2013年6月经治的乳腺增生包块患者26例，年龄22～53(29.28±9.82)岁。均以乳腺肿块主诉就诊，并经过上级医院做针吸报告为乳腺增生，同时做了免疫组化。所有患者能够追踪随访，并能配合治疗。

1.2 治疗方法 患者就诊初期，给予天丁颗粒(广东天一制药有限公司生产，许可证号20110214)30 g口服(可以一次服用，也可以分次服用)，经期不停，治疗3～5个月，治疗后患者再次到上级医院做手术或麦默通治疗后，对其标本免疫组化结果进行对比分析。

1.3 Ki-67表达判定标准 低表达:<30%；高表达:>30%。

1.4 CerbB-2表达判定标准 低表达(±)～(+)，高表达()～() 。

1.5 统计学处理 数据采用SPSS 13.0统计学软件处理，采用2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后Ki-67表达情况 治疗前低表达6例,高表达20例；治疗后低表达16例,高表达10例。有12例由治疗前的高表达变为治疗后的低表达，有2例患者从治疗低表达变为高表达。

2.2 治疗前后CerbB-2表达情况 治疗前低表达8例,高表达18例；治疗后低表达19例,高表达7例。有14例由治疗前的高表达变为治疗后的低表达，有1例从低表达(±)变为高表达()，治疗前后比较有显著性差异(P<0.05)。

3 讨 论

近年来，免疫组化技术发展迅速，从恶性肿瘤的诊断发展到预后评估，而乳腺恶性肿瘤的免疫组化检测，不仅对肿瘤组织的生物学行为能做出准确判断，还为乳腺肿瘤的治疗提供了可靠的依据。乳腺恶性肿瘤的内分泌治疗、靶向治疗，依靠免疫组化的检测，挽救了无数患者的生命。随着医学的进步，对良性疾病也开始进行免疫组化检测，使恶性肿瘤的三级预防更加可靠，特别是乳腺增生包块，通过免疫组化检测，找到充分的依据，为打断增生—不典型增生—癌变提供了切实可靠的方案，为广大乳腺增生患者带来了保障。中医中药一直在抗肿瘤中起着不可磨灭的作用，将免疫组化检测应用于中药治疗肿瘤中，大大丰富了中西医结合治疗肿瘤的内涵。CerbB-2和Ki-67在乳腺增生组织中的表达，对乳腺增生的发展有明确的评估价值，把中药治疗引入对这些指标的检测，对开发中西医结合治疗乳腺增生找到更好的药物做出了积极贡献。

Ki-67由Gerdes等于1983年发现，在增殖细胞中表达，常在有丝分裂期表达增加，尤其在肿瘤活跃阶段的M期达高峰，而渡过有丝分裂周期后迅速下降[3]。肿瘤组织免疫组化高表达能反映出肿瘤细胞的有丝分裂增殖活性增高，与细胞有丝分裂增殖程度成正相关，是已经被公认的细胞有丝分裂增殖活性表达标志物。本研究结果显示，Ki-67在天丁颗粒治疗后表达下调，提示天丁颗粒显著抑制了肿瘤细胞的有丝分裂增殖。通过对乳腺肿瘤组织增殖细胞核抗原Ki-67生物学行为的研究发现，Ki-67与腋窝淋巴结转移、年龄、乳腺癌组织分级、远处转移等关系密切，是目前判断乳腺癌预后的重要指标[4]。随着科学技术的发展，通过中药治疗对Ki-67生物学行为影响的研究也越来越多，很多研究发现乳腺增生包块组织的Ki-67高表达，则其痰、湿、瘀的凝结症候表现也明显，当病证变化按照气滞→痰凝→血瘀的规律演进时，Ki-67表达也增高，“血瘀”是病证演变的最终阶段，而动物实验也发现，此阶段Ki-67表达最高[5]，给予活血化瘀、消肿散结治疗后，动物乳腺组织Ki-67表达会降低，所以化痰消肿、散结祛瘀是治疗乳腺增生的关键。

CerbB-2是细胞原癌基因，能参与和调控细胞的生长、增殖和分化，目前被公认为肿瘤分子标志表达物，当过量表达时，提示恶性程度增高。对乳腺癌患者，CerbB-2高表达意味着该肿瘤对内分泌治疗反应差，容易发生远处转移，存活期较短。鉴于CerbB-2在乳腺癌中的突出价值，已经作为判断乳腺癌预后的一个独立指标，广泛应用在乳腺肿物组织的检测，指导乳腺癌患者的治疗和预后评估[6]。王红鹰等[7]认为，如果把腋窝淋巴结转移作为乳腺恶性肿瘤的最重要检测指标，则CerbB-2在乳腺癌组织中的表达就是仅次于腋窝淋巴结的评估指标。中药治疗前后CerbB-2表达的变化，也有越来越多的学者在做实验研究。杨举伦等[8]通过检测H-ras、CerbB-2、p53蛋白在乳腺增生病和乳腺癌中的表达，探讨中药治疗后不同增生程度的乳腺增生病与乳腺癌的关系，结果提示，中药治疗可以降低CerbB-2在各种类型的乳腺增生病中的表达，导管上皮不典型增生与乳腺癌的关系密切，中药治疗可以阻断不典型增生癌变。

一直以来，皂角刺作为廉价、实用的中药，广泛用于治疗乳腺炎、乳腺癌，由于其具有很强的托里透出作用，能有效达到疏肝理气、活血化瘀、散结通络的效果，对减轻乳腺导管肿胀，缩小增生腺体块状组织有明确价值。随着中医药现代化，皂角刺被提取成中药免煎颗粒，不仅保证了其质量的无污染性，而且患者服用方便，是很受临床医生和患者青睐的中药免煎颗粒之一。多年来，经抗肿瘤试验和临床研究证实了天丁具有确切的抗癌效果，采用现代分离方法，对天丁进行分离和抗肿瘤部位筛选，确定了天丁的抗肿瘤活性部位，然后对确定的有效部位进行了提取、分离、纯化，得到单体化合物，并进行结构鉴定，完全肯定了天丁的抗癌依据，结合肿瘤组织免疫组化因素的表达，天丁抗乳腺癌的前景乐观。

天丁是通过多种作用途径达到抗肿瘤效果的，其作用可以影响肿瘤细胞间通讯，对肿瘤细胞产生抑制作用[9]，诱导肿瘤细胞凋亡，能特异性抑制突变型p53的表达，且这种抑制作用发生在转录后，防止细胞癌变，阻止细胞有丝分裂或阻断细胞聚积在G2/M期蛋白的合成，还能抑制肿瘤血管生成，使部分肿瘤细胞呈现坏死表现，出现核固缩、核碎裂或核溶解，尤其在逆转肿瘤细胞方面，可见到核明显缩小，周围胞浆红染，核浆比例减小，呈规则的圆或椭圆形[10]。动物实验发现，天丁可以改善荷瘤小鼠的生存质量而抑制肿瘤对机体的损伤，可以通过抑制接种部位肿瘤体的大小而起到抗癌的作用，可以通过保护荷瘤小鼠的肝脏功能而起到保护正常组织的作用，天丁提取物高剂量组能通过增强Smad4基因的表达和下调Smad7基因的表达而启动抗肿瘤效果[11]。

李时珍《本草纲目》记载：“皂芙，味辛而性燥，气浮而散。吹之导之。则通上下诸窍。服之则治风湿痰喘肿满，杀虫。涂之则散肿消毒，搜风治疮。”其论述符合治疗乳腺增生的基本原理，即疏通经络、祛湿散风，被认为是具有开发前景的抗肿瘤药品。研究天丁颗粒对乳腺增生组织免疫组化因素表达的影响，可以取得非常可靠的循证学依据。但由于病例少，观察时间较短，还不足以做出结论，尚需病例资料的积累，为预防乳腺增生癌变提供合理的方案。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2014.02.023

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1008-8849(2014)02-0168-02

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