获得性Brugada 综合征研究现状

段慧 郭良敏 李锐 综述 何川 审校

(1.成都市第三人民医院心内科，四川 成都 610031;2.成都市第三人民医院护理部，四川 成都 610031)

Brugada 综合征是一种遗传性的以心律失常为主要表现的综合征，主要累及男性青壮年，男性患病率是女性的8 倍，受累者常无冠心病心肌缺血，也无明显的其他器质性心脏病。其险恶的临床危害常令人恐惧，在发病较多的东南亚地区，除交通事故外，其已成为男性青壮年第二位常见的死因。正当临床医生对原发性Brugada 综合征越来越重视时，获得性Brugada综合征引起的严重临床问题也被提到日程上来。有专家指出，与原发性Brugada 综合征相比，获得性Brugada 综合征累及患者的数量可能更多，引发猝死的情况可能更严重，需要临床医生的高度关注与重视。

1 定义与概念

获得性Brugada 综合征是以心电图上特异性Brugada 波，即右胸前V1～V3导联ST 段穹隆型抬高为特征，被药物或非药物因素引起的心脏电紊乱疾病。

患者典型的心电图即特异性Brugada 波与临床表现可在引发因素反复出现时重复发生，使心电图表现从无到有，而诱因消失时，心电图及临床表现也能转阴。恶性心律失常可能伴心电图Brugada 波的出现而出现，随其消失而消失。

显然，患者在无心电监测时，一时显露的Brugada波很难被捕捉记录到，这使随后发生的心室颤动(室颤)或猝死被归为原因不明的室颤及猝死。

2 常见病因

引起获得性Brugada 综合征的病因很多，而且随时间的推移，新的引发病因还在不断被揭示。

2.1 药物

业已发现，很多药物能引起获得性Brugada 综合征，最经典的药物则属ⅠC 及ⅠA 类抗心律失常药物。过去，Ⅰ类抗心律失常药物曾是不典型Brugada 波(Ⅱ或Ⅲ型)的激发试验用药，因为只有Ⅰ型Brugada 波才是该综合征诊断的可靠指标。而目前，已把这一药物激发试验结果呈阳性者都归为获得性Brugada 综合征。除Ⅰ类抗心律失常药物外，有些β 受体阻滞剂、钾通道阻滞剂以及钙通道阻滞剂也能引发获得性Brugada 综合征。除抗心律失常药物外，部分抗抑郁药、麻醉药也能引发获得性Brugada 综合征。

2.2 心肌缺血

在急性心肌梗死或心肌缺血患者，尤其累及右室流出道时，常能引起获得性Brugada 综合征。

2.3 体温

体温过高或过低都能引起Brugada 波，进而诱发室颤及心脏性猝死［1］。

2.4 饮酒

饮酒引起猝死的病例有增多趋势，有充分资料表明，酒后猝死与获得性Brugada 综合征密切相关。

2.5 其他

还有很多能引起获得性Brugada 综合征的因素，包括电解质紊乱［2］(高钾血症、高钙血症)，右室流出道的机械性压迫，急性心包炎，纵隔肿瘤，心包压塞等，急性肺栓塞、胰岛素水平升高也能引起获得性Brugada 综合征。

3 发生机制

获得性Brugada 综合征的发生机制包括:Ⅰ型Brugada 波的引发机制，以及Ⅰ型Brugada 波出现后引发室颤及猝死的机制。

3.1 获得性Ⅰ型Brugada 波的引发机制

引起获得性Ⅰ型Brugada 波的机制尚不完全清楚。就理论推导，任何能破坏右室流出道心肌细胞复极早期内向与外向离子流平衡的各种因素都能引起获得性Brugada 波，只是引发的因素与条件不同，引起不同离子流改变的程度不同。可以肯定，当心肌细胞复极早期离子流发生异常改变时，可使原来跨膜电位的相对平衡遭到破坏［3］。

对于Brugada 波心电图三联征中的J 波，引发其形成的另一离子流为钠离子内流(INa)的减弱。原发性Brugada 综合征患者多数存在遗传性编码心脏钠通道SCN5A 基因突变，进而引起跨心肌细胞膜的钠内流减弱。对于获得性Brugada 波，则因心肌缺血或各种药物等因素抑制了跨膜的钠内流。钠通道的抑制可表现为:(1)钠通道的表达功能丧失;(2)钠通道失活加快或失活时间延长;(3)钠通道激活与失活的电压值或时间改变;(4)钠通道易失活而不易再激活;(5)蛋白合成与运输过程存在缺陷［4］。总之，钠内流的减弱对J 波的形成有重要意义［5］。

3.2 室颤与猝死的发生机制

心肌细胞的每个心电周期都包括静息电位和动作电位，而动作电位又分为除极与复极两部分。心肌细胞的除极时间短(0 相持续1～2 ms，对应的QRS 波时限为60～80 ms)，除极异常包括除极总时间的延长(QRS 波时限＞120 ms)，表现为左、右束支传导阻滞、室内传导阻滞等，除极异常还包括室内传导的局部异常(形成心室晚电位或QRS 波的碎裂电位)。相比之下，心肌细胞的复极时间较长(1～3 相持续约300 ms)。应当强调，单细胞动作电位的复极1～3 相将对应性形成体表心电图的J 波、ST 段和T 波三部分。

目前，复极异常与恶性室性心律失常、猝死的关系倍受重视。复极异常包括复极总时间延长而形成的长QT 综合征或复极总时间缩短而形成的短QT 综合征，还包括复极过程中不同时相的异常，可分别形成Epsilon 波、J 波、早复极波(ERS 波)、Brugada 波及各种异常T 波等。除心肌复极异常外，不同心肌之间复极离散的增大也十分重要。复极离散包括空间离散及跨室壁离散，而跨室壁的复极离散更显重要［6］。

目前，各种跨室壁复极离散度增大的指标中，研究较多的应属Tp-Te 间期。其中Tpeak 代表心室外膜心肌细胞复极结束的时间，而Tend 代表心室肌中层M细胞复极结束的时间，因而Tp-Te 间期可视为跨室壁的不同心肌层复极时间的差值，即复极离散度。正常时，心外膜复极时间＜心内膜复极时间＜心室肌中层复极时间(M 细胞)。当Tp-Te 间期从生理范围(80～100 ms)出现显著延长时，代表跨室壁的复极离散度增大。复极电位存在离散的另一心电图指标为J 波，J波是心电图心室复极初期的一个波，与单向动作电位的1 相末或2 相初对应，其由心室外膜与心室内膜心肌细胞复极电位之差形成，这种复极过程中的差值多属生理性，这也是10%～15%的正常人心电图存在J波的机制。当J 波增高、增宽时，则说明不同心肌层复极离散度出现病理性增大。因此，心电图J 波幅度异常增高或变化不定时，其本质则是患者不同层心室肌存在复极离散度的增大，当该电位的差值达到一定程度时，将发生电流从电位高的部位流向电位低的部位，进而形成2 相折返，心电图表现为恶性室性心律失常及室颤，即发生了2 相折返性室性心动过速或室颤［7］。

4 临床表现

获得性Brugada 综合征的临床表现为心电图典型的Brugada 波，以及发生室颤、心脏性猝死时的恶性室性心律失常。

各种因素引起获得性Brugada 波的心电图改变有两种类型:(1)在心电图正常的基础上新出现典型的Ⅰ型Brugada 波;(2)在原有Ⅱ或Ⅲ型Brugada 波的基础上，转变为典型的Ⅰ型Brugada 波。

Brugada 波的三型分类法是美国心脏病学会与欧洲心脏病学会成立的专家组在国际首届Brugada 综合征诊断标准的专题研讨会上，以专家共识的意见被提出，即分成Ⅰ型:ST 段下斜型抬高［8］，存在J 波及T 波倒置;Ⅱ型:ST 段呈马鞍型抬高(≥0.2 mV)，伴有J波及T 波直立或双向;Ⅲ型:ST 段呈低马鞍型抬高(＜0.1 mV)，伴有J 波及T 波直立或双向。此后，在2005年召开的第二届Brugada 综合征诊断标准的专题研讨会上，与会专家进一步提出，Ⅰ型Brugada 波是该综合征诊断的必要条件［9］，只有Ⅰ型Brugada 波的患者发生室颤与心脏性猝死的概率增加，而仅有Ⅱ型或Ⅲ型心电图改变时不能诊断获得性Brugada 综合征［10］。

5 各种获得性Brugada 综合征

随着对获得性Brugada 综合征认识的提高，近年来发现，越来越多的因素或条件能引发获得性Brugada综合征。

5.1 药物获得性Brugada 综合征

可以肯定，在获得性Brugada 综合征的多种类型中，药物引发者最多见，不仅引发的药物种类多，而且总发生率也高。

5.1.1 发生率高

药物获得性Brugada 综合征在不同研究中的发生率明显不同。一项1 000例正常人服用钠通道阻滞剂的研究发现，药物获得性Brugada 综合征的发生率为0.5%，另一项入选95例服用治疗剂量或过量的三环类抗抑郁药的患者中，10例出现Brugada 波，发生率达10.5%，其中1例死于反复室颤，另1例患者虽无Brugada 波的心电图表现也发生了致命性室颤。还有一组402例患者服用三环类抗抑郁药物后，Ⅰ型Brugada波的发生率为2.3%，因此，不同药物获得性Brugada波的发生率在不同文献中差别较大。

5.1.2 引起的药物种类多

Ⅰ类抗心律失常药物:引发获得性Brugada 综合征的多种药物中，以Ⅰ类抗心律失常药物最多。此外，部分β 受体阻滞剂、钙拮抗剂等抗心律失常药物也能引发。

三环类抗抑郁药:不少三环类抗抑郁药可引发获得性Brugada 综合征，报告较多的有阿米替林及锂剂(氯化锂)等，停药后心电图可恢复正常。

抗组胺药:不少抗组胺药，例如乘晕宁服用后可引起Brugada 波、体位性低血压与晕厥。

其他药物:其他很多药物，例如可卡因服药过量时可诱发Brugada 波及心脏骤停，有些患者还能出现心肌抑制，服用可卡因后发生的猝死及恶性心律失常与其潜在的钠通道阻滞作用相关。麻醉药异丙酚很少有不良反应，但对有颅脑损伤的患者大剂量静脉应用数天后可能发生猝死［11］。

5.1.3 发生机制

当药物具有不同程度的钠通道阻滞作用时，都可能引发获得性Brugada 波，有些患者又存在易感性，甚至属于隐匿性SCN5A 基因突变者，服用的药物增加了相关离子通道功能的异常。需要注意，自主神经的影响也很重要，肾上腺素受体激动剂能使ST 段抬高，而肾上腺素受体阻滞剂可降低ST 段的抬高程度［12］。

总之，药物获得性Brugada 综合征的发生可视为这些药物致心律失常作用的一种表现，多数患者停药后心电图恢复正常。

5.2 缺血获得性Brugada 综合征

急性心肌梗死与心肌缺血，尤其累及右室流出道部位时常引发获得性Brugada 综合征，因为右室心肌缺血可激活ATP 敏感性钾通道，使钾外流增加，减少或抑制了钙内流，同时使原本就较强的Ito电流变得更强。因此，为右室流出道心肌供血的冠状动脉(右冠状动脉的圆锥支)发生痉挛或闭塞时，常能引起获得性Brugada 波和室颤。

5.3 发热获得性Brugada 综合征

已有文献报告体温过低时能增强Ito电流而引起明显的心电图J 波，以及获得性Brugada 综合征。近年资料表明，发热也能引起获得性Brugada 综合征，这是因钠离子内流减少而引起继发性Brugada 综合征及室颤［13］。

5.4 乙醇继发性Brugada 综合征

较多证据表明，饮酒能引起乙醇获得性Brugada波，而引起获得性Brugada 综合征的情况也并非少见。常有猝死与饮酒关系十分密切的事件发生，2012 年8月在济南发生了著名播音员陶伟的猝死。平素健康的陶伟于当日上午还在中央广播电台进行了正常播音，随后驾车于当晚到达济南，并与同行者进餐及大量饮酒后入住宾馆。次日晨起同伴敲其房门时无人应答，后经警察确认陶伟夜间发生了猝死，当时体内乙醇含量仍很高(77 mg/100 mL)。陶伟在大量饮酒后夜间发生猝死，很可能属于乙醇引发获得性Brugada综合征而导致猝死，国内类似陶伟饮酒后发生猝死的实例并不少见，提示饮酒后的猝死可能与获得性Brugada 综合征有关［14］。

6 治疗

对于获得性Brugada 综合征，重要而紧急的治疗则是去除诱因，包括紧急停用引发的药物、缓解心肌缺血、停止饮酒等措施。当已合并恶性心律失常时，则需分秒必争地进行有效的电除颤，对已发生心脏猝死者应给予及时有效的心肺复苏。当诱因不明或明确而不易去除，又伴室颤反复发生者，可大剂量口服奎尼丁或植入埋藏式心脏转复除颤器治疗。资料表明，奎尼丁虽为Ⅰ类抗心律失常药物，但对Ito电流有明显的抑制作用，服用后可使J 波消失，使反复发生的室颤及埋藏式心脏转复除颤器放电显著减少。

7 讨论

目前发现，越来越多的原因与条件可引发获得性Brugada 综合征，这一新情况已成为心律失常领域关注的新热点。该现象说明，不光是抗心律失常药物，很多非抗心律失常药物，甚至非心血管药物与其他因素都能引起心肌细胞离子通道不同程度的功能改变，进而影响心肌细胞的除极与复极，引发心电图的相应改变，进而引发心律失常，甚至心脏性猝死［15］。

可以肯定，对于部分不明原因的晕厥与猝死患者，获得性Brugada 综合征可能是其发病机制之一。因此，有效而及时地识别获得性Brugada 综合征将对心脏性猝死的有效控制起到重要作用。对获得性Brugada 综合征的关注与研究尚处于方兴未艾之中，这种关注不仅能提高临床医生对该综合征的认知水平，还能提高医生对心脏性猝死的进一步认识与处理水平。

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