遗传性心律失常的基因检测

浦介麟 综述

(国家心血管病中心 阜外医院，北京 100037)

基因检测推荐原则参照AHA/ACC/ESC 指南标准:Ⅰ类(推荐)为已发现家族性心律失常先证者基因突变，且基因检测结果能影响其治疗策略、预防措施及生活方式的选择;Ⅱa 类推荐(可能有益)为基因检测结果对治疗或预防措施选择无影响，但对于生育咨询有益或患者要求了解自身遗传基因状况;Ⅱb 类推荐(可以考虑)为基因检测结果对治疗或预防措施选择无意义，或者检测基因的范围太广而难以获得阳性结果;Ⅲ类推荐(不推荐)指基因检测结果对可疑遗传性心律失常的诊断与评估不能提供任何益处甚至可能有害。所有推荐为C 级证据。

1 长QT 综合征

长QT 综合征(LQTS)患者心脏结构正常，表现为QT 间期延长和T 波异常，心律失常发作时多呈典型的尖端扭转型室性心动过速(TdP)，易发晕厥和猝死。多数LQTS 先证者静息12 导联心电图有QT 间期延长，但也有10%～40%的患者静息时QT 间期正常，称之为“QT 间期正常”或“隐匿型”LQTS。运动试验、儿茶酚胺激发试验以及动态心电图(Holter)有助于提高诊断的敏感性。LQTS 的患病率约为1/2 500，来自于白种人婴儿心电图筛查的结果表明，以QTc 异常为诊断标准的LQTS 发病率约为1/2 000，不包括相当数量的“隐匿的阳性突变携带者”。不予治疗的有症状患者10 年病死率可达50%［3］。目前已发现LQTS 15种亚型和13 个致病基因［4-9］。其中KCNQ1(LQT1)、KCNH2 (LQT2)及SCN5A(LQT3)为常见的致病基因，约占遗传性LQTS 基因确诊患者的92%。KCNQ1(KCNE1、LQT5)和KCNH2(KCNE2、LQT6)的辅助性β-亚基上的突变非常少见。Jervell-Lange-Nielsen 综合征是由来自父母双方相同(纯合子)或不同(复合杂合子)的KCNQ1 基因上的突变导致的一种隐性方式遗传的LQTS，临床上伴有耳聋。KCNJ2(Kir2.1，LQT7)突变会导致累及神经肌肉骨骼并伴随QT 延长的Andersen-Tawil 综合征。其他的LQTS 基因型(LQT4和LQT8～15)仅在很少家庭或单个个体中发现。所以，LQTS 基因检测只涉及LQT1～3型。如果在先证者中发现了致病基因突变位点，所有一级亲属(父母、兄弟姊妹、子女)应进行特定基因突变检测，如果基因检测、病史以及12 导联心电图均为阴性，可排外LQTS。10%～20%药物诱发的LQTS 患者也存在基因突变，而这种突变在4%的对照组中也存在，即所谓的“意义不明的变异”。目前认为，药物诱发TdP 的先证者应考虑LQTS 基因检测。

LQTS 基因检测只有在专家高度怀疑时才进行，运动诱发的多形性室性心动过速或室性早搏还要与儿茶酚胺敏感性室性心动过速(CPVT)或Andersen-Tawil 综合征相鉴别。因此，对那些排除了电解质紊乱、药物因素、心脏肥大、传导阻滞、糖尿病等因素后，心电图上明确诊断QT 延长者(青春期前的孩子QTc≥0.48 s 或成人QTc≥0.50 s)，即使无症状，也建议进行基因检测。对那些12 导联心电图上(不是24 h QTc最大值)QTc≥0.46 s 的青少年或者QTc≥0.48 s 的成人可考虑进行基因检测。对2～4 周婴儿QTc≥0.47 s者基因检测的阳性率也可达50%。

LQT1～3型中存在特定的基因型-表型关系，掌握基因型特异的心电图特征、触发因素、自然病史以及药物治疗反应临床意义很大。与LQT1～2 相比，LQT3病人有更高的病死率。对LQT1 和LQT2 而言，突变发生在通道蛋白上的某些特定位置与QTc ＞0.50 s 一样，也是独立的危险因素。β受体阻滞剂是多数LQTS患者的一线治疗，β受体阻滞剂对LQT1 最有效，对LQT2 中等有效，而对于LQT3，普萘洛尔加上美西律或氟卡胺或雷诺嗪可能是首选。只要患者无活动性哮喘等禁忌证，应使用β 受体阻滞剂，包括对于基因诊断阳性但QTc 间期正常的患者;对于哮喘患者应优先考虑心脏选择性β 受体阻滞剂。在进行β受体阻滞剂治疗时，应首选普萘洛尔，对于不能耐受或不能坚持每日多次服药者，可考虑长效制剂，如纳多洛尔、美托洛尔缓释片、卡维地洛、阿尔马尔等，值得注意的是应避免使用美托洛尔普通片剂。治疗决策不能单纯基于基因突变，尤其是给一个无症状的LQT3 患者安装植入式心脏转复除颤器的决定必须考虑包括基因型之外的危险因素。

LQT 基因检测建议:(1)以下情况推荐进行LQT1～3(KCNQ1、KCNH2、SCN5A)的基因检测:基于病史、家族史及心电图表型(静息12 导联心电图和/或运动或儿茶酚胺应激试验)专家高度怀疑LQTS 的患者;无症状的特发性QT 间期延长者(其中青春前期QTc ＞0.48 s 或成人QTc ＞0.50 s，排除继发性QT 间期延长因素，如电解质异常、药物因素、心肌肥厚、束支传导阻滞等)(Ⅰ类推荐)。(2)以下情况可考虑进行LQT1～3 基因检测:无症状特发性QT 间期延长者，其中青春前期QTc ＞0.46 s，成人QTc ＞0.48 s(Ⅱb 类推荐)。(3)已在先证者发现LQTS 致病基因突变者，推荐其家族成员及相关亲属进行该特定突变的检测(Ⅰ类推荐)。(4)对药物诱发TdP 的先证者应考虑行基因检测(Ⅱb 类推荐)。(5)如果LQT1～3 突变检测阴性，但有QTc 间期延长，应考虑基因再评价，包括重复基因检测或进行其他更多致病基因检测(Ⅱb类推荐)。

2 CPVT

CPVT 常伴有晕厥、心跳骤停和心脏性猝死(SCD)，好发于年轻人，是心脏结构正常而对儿茶酚胺敏感的遗传性疾病。运动或情感应激诱发室性心律失常为CPVT 的最典型特征，通常患者静息心电图正常，运动激发试验可诱发出典型双向或多形性室性心动过速。然而，运动诱发的单个室性期前收缩(PVCs)或PVCs 二联律也可以为CPVT 的唯一表现。少数个体还表现为运动或情感应激下发作心室颤动。Holter监测对诊断儿茶酚胺相关心律失常有重要价值。CPVT 也常存在运动或情感应激诱发室上性心律失常，表现为单个房性早搏，连发的室上性心动过速以及心房颤动。应注意LQTS、Brugada 综合征(BrS)及肥厚型心肌病也常合并室上性心律失常。

国外文献报道CPVT 发病率达1/10 000，发病年龄平均为8岁，一部分人首次晕厥发作可以到成年出现。大约30%的CPVT 患者10岁前发病，60%的患者40岁以前至少有1 次晕厥事件发作［10］。应注意某些新生儿猝死综合征(SIDS)也与RYR2 突变有关。目前已发现2 个与CPVT 有关的致病基因，分别为常染色体显性遗传、编码心脏兰尼碱受体2型的RYR2 基因(称为CPVT1型)和常染色体隐性遗传，及编码心脏肌贮钙蛋白的CASQ2 基因(称为CPVT2型)［10-11］。在检测中只有60%的患者阳性，大多数为RYR2 突变，CASQ2 突变只占3%～5%。说明可能存在其他能引起CPVT 的基因。近期发现携带KCNJ2 基因突变的患者临床可表现为儿茶酚胺介导的bVT;携带Ank2 基因突变的患者也可以有bVT 的临床表现;另有发现CPVT 可能与TRDN 基因突变有关，它编码triadin 蛋白。

目前尚无CPVT 基因型相关的危险分层。基因检测阳性和阴性先证者的治疗无差别，但对家族成员的处理具有重要价值。鉴于猝死可能是CPVT 的首发症状，对CPVT 先证者的其他所有家庭成员早期进行CPVT 相关基因检测，有助于对他们在出现症状前进行诊断、合理的遗传咨询以及开始β 受体阻滞剂治疗。另外，因为CPVT 发病年龄小而且与部分SIDS 发生有关，所以对先证者有CPVT 突变的其他家族成员，出生时应进行特定突变位点基因检测，以便对基因检测阳性的个体尽早行β 受体阻滞剂治疗。

CPVT 基因检测建议:(1)CPVT1(RYR2)和CPVT2 (CASQ2)的基因检测推荐:基于病史、家族史，以及运动或儿茶酚胺应激诱发的心电图阳性表型，具有CPVT 临床证据的患者，都推荐进行上述基因检测(Ⅰ类推荐)。(2)家族成员及其他相关亲属行特定突变基因检测(Ⅰ类推荐)。

3 BrS

BrS 特征性表现为右胸导联ST 段抬高，常伴有不同程度的心脏传导阻滞，具有潜在恶性心律失常危险和SCD 家族史的遗传性疾病。BrS 好发于30～40岁男性，是年轻人猝死的主要原因。有临床症状的BrS患病率在西方国家为1/10 000～1/5 000，在台湾、菲律宾和日本可达0.5/1 000～1/1 000。此外，无症状Brugada 心电图发生率在正常汉族人群为0.075%～1.82%。儿童时期很少出现BrS 表型。BrS 危险分层基于相关临床参数，尤其是症状指标。有心跳骤停和晕厥史是恶性心脏事件再发的危险因素。其他指标如有创电生理检查对危险分层的价值，目前仍有争议。BrS 高危患者建议植入心脏转复除颤器。有研究证实奎尼丁具有治疗作用，尤其适用于低中危患者。

目前已发现12 个致病基因(SCN5A、GPD1L、CACNA1C、CACNB2b、SCN1b、KCNE3、SCN3B、KCNJ8、CACNA2D1、KCND3、MOG1、ABCC9)［12-17］。基因型阳性BrS 多为SCN5A 突变所致(＞75%)。在确诊的BrS中，SCN5A 基因检测阳性率约25%。基因检测本身不能诊断BrS，有SCN5A 基因突变也不能作为危险分层的标志，但对可疑病例可以协助临床诊断。家族成员特定基因突变检测，对发现基因突变相关个体，进行防治和随访管理起决定作用。

基因筛查结果不影响BrS 的治疗。然而，携带SCN5A 突变的无症状个体应预防或避免发热，及时使用解热药物降温，避免使用钠通道阻滞剂。临床诊断为BrS 的患者，无论基因检测结果如何，均应给予预防性治疗。BrS 预后的判断一般不参考遗传检测结果。

BrS 基因检测建议:(1)推荐家族成员及其他相关亲属行特定突变检测(Ⅰ类推荐)。(2)基于病史、家族史以及心电图表现(静息12 导联心电图和/或药物激发实验)，临床怀疑BrS 的患者行SCN5A 基因检测(Ⅱa 类推荐)。(3)不推荐孤立的2型或3型Brugada 心电图个体进行基因检测(Ⅲ类推荐)。

4 进行性心脏传导疾病

孤立性进行性心脏传导疾病(CCD)不存在心脏以外的表型而且心脏结构正常。心电图表型包括房室传导阻滞、心房静止、窦房结功能不全、窦房阻滞以及BrS 特征，在单个患者或家族(包括有明确基因异常的家族)成员，上述特征可以单独或合并存在。非孤立性CCD 常合并先天性心脏病(比如房间隔缺损、先天性房室传导阻滞)［18］，心肌病或心脏以外的其他表型。目前无系统的有关CCD 发病年龄和疾病进展的研究资料。CCD 早期通常无心电图改变，随年龄增长，外显率增加。

遗传相关的CCD 呈家族常染色体显性遗传，隐性遗传及散发病例少见。目前报道的与孤立性CCD 相关的SCN5A 突变有30 余个，其中仅与CCD 相关的突变有11 个，与BrS 重叠的突变有19 个，而SCN1B 上有两个突变与CCD 有关。有报道瞬时感受器阳离子通道、M 亚家族成员4 Ca2+激活阳离子通道基因突变与进行性CCD 有关。此外，25%遗传性右束支传导阻滞及10%遗传性房室传导阻滞与这些基因有关。因此，孤立性CCD 患者分层基因检测应包括SCN5A、SCN1B 和TRPM4 基因。另外发现心脏起搏通道基因HCN4 及钠通道基因突变与特发性窦房结功能不良有关。由于非遗传因素所致特发性窦房结功能不良更常见，因此，特发性窦房结功能不良基因检测对散发病例需慎重考虑。

合并先天性心脏病如房间隔缺损的CCD，通常存在心脏转录因子(NKX2.5 或GATA4)基因突变。合并左室收缩功能不全和扩张型心肌病的CCD(CCD 发生在前)与核纤层蛋白基因LMNA 突变(Lamin A 和Lamin C 基因)、合并结蛋白相关肌病与DES 基因突变、合并肌营养不良与EMD 基因突变、骨骼肌及其他异常有关。基因突变相关表型的多样性存在个体和年龄差别。由于存在心脏异常和非心脏的表型，因此对合并先天性心脏病或心肌病的CCD 进行分层基因检测意义不大。

遗传相关CCD 呈常染色体显性遗传，隐性遗传及散发病例少见。致病基因包括SCN5A、SCN1B、TRPM4和HCN4。对于心脏结构正常的早发孤立性CCD，尤其是具有心脏传导异常和起搏器植入家族史的个体，应考虑上述4 个基因检测。但无论是孤立性还是合并先天性心脏病的CCD，应对一级亲属进行仔细的临床检测与筛查。对于无症状突变携带者的家族成员，应定期随访，记录合并其他的临床表型。避免使用减慢心脏传导的药物，对钠通道突变个体应及时治疗和预防合并存在的危险因素(如发热)。由于基因检测结果对预后无直接影响，CCD 患者起搏器植入应遵循有关指南，而不能依赖于基因检测结果。

CCD 基因检测建议:(1)Ⅰ类推荐:在先证者发现CCD 致病基因突变后，推荐在家族成员及其他相关亲属中检测该突变。(2)Ⅱb 类推荐:对于孤立性CCD 或伴有先天性心脏病的CCD 患者，尤其CCD 患者存在阳性家族史时，可考虑基因检测作为诊断性评价的一部分。

5 短QT 综合征

短QT 综合征(SQTS)表现为心电图上非常短的QT 间期(男:QTc＜0.36 s;女:QTc＜0.365 s)，可伴有尖峰样T 波(尤其在胸前导联)，易发心房颤动和SCD且心脏结构正常。SQTS 与SIDS 的发生有关。SQTS临床表现可从无症状到心房颤动、反复晕厥及SCD。SQTS 呈常染色体显性遗传。目前已发现7 个致病基因(KCNH2［19］、KCNQ1［20］、KCNJ2［21］、CACNA1C、CACNB2b、CACNA2D1、SCN5A)。20%的SQTS 先证者由3 个“功能获得”钾通道基因突变所致，包括KCNH2(SQT1)［19］、KCNQ1(SQT2)［20］及KCNJ2(SQT3)［21］。短QT 间期可与Ⅰ型Brugada 心电图并存，是CACNA1C或CACNB2b 基因突变所致。同一基因突变导致的SQTS 表型差别较大，提示SQTS 治疗要个体化。对高度怀疑SQTS 患者的治疗，不能受基因检测结果影响。

SQTS 基因检测建议:(1)基于病史、家族史以及心电图表型，临床高度怀疑SQTS 的患者，可考虑检测KCNH2、KCNQ1 及KCNJ2 基因(Ⅱb 类推荐)。(2)推荐家族成员及其他相关亲属进行特定突变位点检测(Ⅰ类推荐)。

6 早复极综合征的基因检测

早复极综合征的诊断目前认为是不明原因心室颤动/多形性室性心动过速患者或SCD 尸检阴性的患者，心电图连续2 个或以上下壁和/或侧壁导联上出现J 点抬高≥1 mm;或者标准12 导联心电图存在连续的2 个或2 个以上下壁和/或侧壁导联上出现J 点抬高≥2mm 的人群。目前认为下壁或侧壁有早复极的患者发生特发性心室颤动的可能性大。超过70%有早复极心电图改变者是男性。早复极心电图改变多见于年轻有体力运动的人、运动员和非裔美国人。东南地区的亚洲人早复极发生率较高。早复极心电图改变与高迷走神经张力、低温和高钙血症相关。心动过缓、QRS 时程延长、短QT 间期和左室肥厚也与早复极现象相关。BrS 和早复极综合征的心电图表现有重叠部分，因为11%～15%的BrS 患者合并有下壁和侧壁导联早复极。SQTS 的患者中早复极现象也很常见，很多有早复极或早复极综合征改变的患者虽无SQTS 但有相对的QT 间期的缩短。

目前发现早复极的特发性心室颤动与ATP 敏感性钾通道亚基KCNJ8 突变、L-型的钙离子通道基因突变，包括CACNA1C、CACNB2B、CACNA2D1 以及引起SCN5A 基因的功能缺失的突变相关［22］。

鉴于早复极在一般人群中的高发生率，可能是多基因遗传病并且受非遗传因素的影响。不推荐对无症状的早复极综合征家族成员进行相关筛查。

7 总结

根据目前的认识，基因检测还不能作为疾病的唯一诊断。对于基因检测阴性且有典型疾病表型的患者，是否需继续筛查新的致病基因，专家意见还不统一。由于基因检测结果对临床决策有影响，因此应对结果仔细分析和判断。很多的基因突变检测阳性者实际是无遗传表型信息的DNA 变异，称之为“意义不明的变异”。

表型缺失或不典型临床表型的个体基因检测假阳性率较高。因此，目前不提倡对共识列出的所有疾病进行统一的基因检测方案，基因检测内容应针对表型有选择性。如果临床诊断存在疑问，应首先推荐患者到相关的专科中心进行临床评估，而不是直接进行基因检测。

基因检测不能视为独立的检查，需注意以下内容:(1)先证者疾病诊断的可靠性和专家意见;(2)基因检测的概率及检测前已告知患者基因检测的内在不确定性;(3)重视通过家族史来评价疾病外显率和表达率。

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