肌钙蛋白T和肌钙蛋白I升高在非冠状动脉疾病中的特点

梁惠清 综述 刘俊 审校

(大连医科大学附属第一医院，辽宁大连 116000)

肌钙蛋白是一个复合体，由肌钙蛋白C(TnC)、肌钙蛋白T(TnT)和肌钙蛋白I(TnI)三种亚单位组成。分别在不同的基因调控下表达。TnC可结合钙离子，是钙离子的结合亚基，存在于心肌及骨骼肌中，而且骨骼肌和心肌中的TnC是相同的。TnT是原肌球蛋白结合亚基，它们在骨骼肌和心肌中的表达分别受不同的基因调控，所以心肌及骨骼肌中的肌钙蛋白是不同的。TnI是肌动蛋白抑制亚基，心肌亚型相对骨骼肌亚型约有40%的不同源性。所以心脏TnT和TnI是心脏独特的结构蛋白，是心肌细胞坏死的敏感和特异的生化标志物［1］。

2012年欧洲心脏病协会公布心肌梗死的新定义。除心肌梗死外，肺栓塞、心肌病、左束支传导阻滞等许多疾病也可引起肌钙蛋白升高。对于肌钙蛋白基础值正常的患者，肌钙蛋白升高超过参考值上限第99百分位数值的5倍则提示心肌梗死;对于肌钙蛋白基础值本身有升高或降低并且稳定的患者，肌钙蛋白升高超过基础值的20%，则提示心肌梗死。所以心电图和肌钙蛋白结合已成为诊断急性心肌梗死(AMI)的金标准。但随着肌钙蛋白测定方法的发展，超敏肌钙蛋白的问世大大提高了早期AMI诊断的敏感性，肌钙蛋白的第99个百分位截断值明显降低，比常规方法低10～100倍。在发现小面积的AMI的同时，肌钙蛋白的特异性随之降低［2］。许多疾病都可出现特异性肌钙蛋白持续低水平升高，给临床带来了很大的困扰，甚至可导致过度医疗。

Lim等［3］研究了103例住院患者，其中49例患者的肌钙蛋白水平升高，其中心肌梗死占53.1%，脓毒血症占18.4%，肾脏衰竭占12.2%，其他病因导致的肌钙蛋白升高占16.3%。下面对于各种疾病的肌钙蛋白升高特点做一个详细的阐述。

1 心脏非冠状动脉疾病

1.1 心力衰竭

许多研究发现心力衰竭(心衰)患者肌钙蛋白升高，Miller等［4］通过一个样本量为190例的队列研究发现，45.8% 患者的 TnT ＜ 0.01 μg/L，26.3% 患者的TnT 在 0.01 ～ 0.03 μg/L，27.9% 的 患 者 TnT ＞0.03 μg/L，浓度波动在 0.04 ～ 0.05 μg/L。Masson等［5］研究认为与慢性心衰患者血浆中肌钙蛋白浓度升高关联最大的因素有钠尿肽浓度升高(室壁压力升高的标记物)、糖尿病(以慢性炎症、氧化应激、血管损伤、进展性心肌细胞丧失为特点)、肾脏滤过能力降低(滤过率降低)。而在合并肾脏衰竭时，可能是由于体内清除肌钙蛋白的能力降低，而出现肌钙蛋白升高的假阳性，而TnT相对于TnI更容易出现假阳性。所以，患者肌钙蛋白升高时，根据肌钙蛋白值，患者的基础状态及其合并症，判断患者是否存在心衰。Kaya等［6］的动物实验结果表明机体对肌钙蛋白产生了自身免疫反应，循环中出现针对肌钙蛋白的抗体，诱导了心肌的免疫性炎症及心肌的纤维化，导致了心衰。从而可以推断肌钙蛋白升高与心衰的发展过程可能互为因果。

1.2 心包炎、心肌炎

心肌炎患者肌钙蛋白升高的病理生理学目前为止仍不清楚，肌钙蛋白水平的变化范围很大。有明确心肌炎病史的患者，肌钙蛋白呈有规律的升高，但一半临床可疑的心肌炎患者肌钙蛋白也可以升高。正常情况下，心包中不存在肌钙蛋白，当炎症累及心外膜时，炎症破坏心肌细胞，心包炎也可出现肌钙蛋白升高。心包炎患者出现呼吸困难、胸闷不适、肌钙蛋白升高、心电图表现不够典型时，需与心肌梗死鉴别。有研究表明TnT升高在心包炎及心肌炎患者中流行率达到60.9%［7］。有研究显示一小部分心肌炎患者TnI浓度超过 AMI的阈值(1.5 μg/L)。肌钙蛋白的升高与年龄、性别、ST段升高及心包炎症浸润的范围有关。青年人、女性的TnI升高的概率更高。而Bonnefoy等［8］进行的一项类似的研究发现TnI增高率在急性心包炎患者为49%，TnI浓度超过AMI阈值(1.5 μg/L)的患者为 22%，TnI＞1.5 μg/L 的患者很可能在近期有过一次感染。但TnI升高并不能提示心包炎的预后。心包炎肌钙蛋白的升高与心肌炎的病理生理机制相似，炎症累及心肌导致冠状动脉(冠脉)痉挛，心肌缺血坏死导致肌钙蛋白释放。

1.3 心律失常及有创治疗术后

许多心室率升高而有时无冠脉狭窄的心房颤动患者有 TnI的升高，最高可达 0.66 μg/L。Miranda等［9］报道了一名阵发性室上性心动过速但冠脉造影正常的患者，发现在心动过速发作后TnT的水平可达0.143 μg/L。在心律失常发作时，严重的心肌顿抑可能导致心肌一过性的缺血，而导致肌钙蛋白升高。但心肌在短暂的心律失常时不一定发生缺血，肌钙蛋白也可能不升高，且浓度范围波动较大。射频消融后的患者肌钙蛋白有持续水平的升高，且升高的幅度与脉冲次数有关。Laurent等发现心房颤动患者的基线TnT的水平并不高(＜0.01 μg/L)，而在行射频消融手术后TnT的浓度升高到平均水平为0.85 μg/L，浓度范围为 0.26 ～ 1.57 μg/L［10］。Nikolaou 等［11］进行的一项287个样本的研究发现置入起搏器后患者TnI增高率为59%，但只有1.8%的患者肌钙蛋白浓度超过心肌损伤时肌钙蛋白的最低值(＞1.5 μg/L)。动物实验证明心房颤动电转复治疗后肌钙蛋白持续升高不太可能有临床上的意义，可能只是电转复后心房活动障碍导致的肌钙蛋白升高。而且另外有研究表示TnI在电转复后并不升高，在正常范围(＜0.35 μg/L)内波动。这些有创手术可损伤心肌细胞，导致心肌细胞坏死，释放肌钙蛋白。

1.4 Tako-tsubo心肌病

Tako-tsubo心肌病是应激情况下短暂性的心尖部心肌功能异常。发作时临床特点及心电图表现与心肌梗死很相似，且同样有肌钙蛋白升高。Tako-tsubo心肌病患者的 TnT水平 ＜6 μg/L，TnI的水平 ＜15 μg/L［12］。心肌病患者肌钙蛋白升高与心肌超负荷有关。心肌需氧和供氧失衡，心肌细胞处于相对缺血缺氧状态，部分心肌细胞坏死，肌钙蛋白释放而引起肌钙蛋白升高。一些研究发现肌钙蛋白基因突变与肥厚型心肌病及扩张型心肌病有关，所以肌钙蛋白升高与心肌病可能互为因果。

1.5 主动脉夹层

主动脉夹层是心血管的灾难性疾病，48 h内病死率可达50%。美国心脏协会2006年报道了本病年发病率为25～30/100万，国内尚无详细的统计资料。主动脉夹层和AMI在临床上尤其是急诊室很难鉴别，它们发病的危险因素(包括年龄、性别、高血压)，发病诱因，临床症状(胸痛、晕厥等)都非常相似。

大概有23.5%的主动脉夹层的患者有肌钙蛋白升高，肌钙蛋白升高的主动脉夹层患者比肌钙蛋白正常范围的患者病死率高4倍［13］。TnI升高在主动脉夹层的患者中很常见。TnI在主动脉夹层中可能表示心脏血流动力学压力较大，但并不一定能反映预后较差。主动脉及冠脉夹层可导致肌钙蛋白升高，一方面可能是引起了心肌的微小梗死灶，另一方面可能是冠脉夹层使心肌供血不足而导致心肌缺氧。

2 呼吸系统疾病

急性肺栓塞是呼吸系统少见的致死性的急性疾病，经常以呼吸困难、胸痛及晕厥起病，临床特点与急性冠脉综合征很相似，心电图表现不典型加上肌钙蛋白轻度升高，在急诊室发现许多急性肺栓塞患者也可出现肌钙蛋白的升高。Muller-Bardorff等［14］研究比较了急性肺栓塞患者及急性冠脉综合征患者肌钙蛋白释放动力学，发现急性肺栓塞患者TnT在入院及入院6～8 h开始升高，肌钙蛋白在入院后10 h左右达到峰值。肌钙蛋白水平的中位数只有0.48 μg/L，变化范围在 0.24 ～0.66 μg/L。肌钙蛋白在入院40 h 后就检测不到，而心肌梗死患者的肌钙蛋白水平在入院7～10 d才转为阴性。Choi等研究了104例急诊室的急性肺栓塞患者的肌钙蛋白浓度，发现其中有20例(19.2%，95%CI 11.6 ～ 26.8)患者的肌钙蛋白升高(TnI ＞ 0.08 μg/L)，肌 钙 蛋 白 的 平 均 浓 度 为0.38 μg/L，峰值为 2.01 μg/L，见于大面积的蝶鞍状的急性肺梗塞患者［15］。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系统另一个常见的疾病。COPD加重期肌钙蛋白可明显升高，Soyseth等［16］发现 COPD加重期患者的超敏肌钙蛋白 T(hs-TnT)的平均水平在0.026 μg/L，而稳定期患者的hs-TnT 的平均水平在 0.004 5 μg/L。Baillard 等［17］研究发现18%的COPD加重期患者TnI升高(＞0.5 μg/L)，浓度的中位数值为 1.0 μg/L。Neukamm等［18］认为COPD患者肌钙蛋白升高是由于长期的肺循环压力增高导致的右心室功能障碍，另一方面White等［19］研究认为主要是因为引起了应激性心肌病，即左心室一过性的功能障碍，由于心室基底部收缩增强，心尖部呈球样扩张，而使肌钙蛋白升高。

3 其他系统疾病

3.1 脑卒中

肌钙蛋白升高在各种类型的脑卒中患者中都有升高，包括缺血性疾病、颅内出血、蛛网膜下腔出血［20］。

Song等［21］研究表明 TnT 增高率(＞0.04 μg/L)在急性脑卒中患者为10.8%。而有报道由于不同研究的排除标准及截断值，脑卒中患者肌钙蛋白增高率为0% ～35%［22］。蛛网膜下腔出血患者的TnI可达到10 μg/L［23］。引起急性脑卒中患者肌钙蛋白升高的病理生理机制仍不是很清楚，但有很多假说来尝试解释急性脑卒中患者肌钙蛋白升高的机制:(1)心源性脑卒中很有可能是冠脉血管的血栓阻塞而导致局灶性心肌缺血性坏死。(2)急性脑卒中导致自主神经功能紊乱，大量的儿茶酚胺释放到血液，儿茶酚胺可引起心肌组织大面积的损伤及功能异常［24］。但肌钙蛋白在脑卒中个体的升高仍然很难解释，它的诊断和治疗仍是临床医生的一个困境。由于脑卒中患者大多有出血倾向，所以限制了利用冠脉造影等技术来明确肌钙蛋白升高的患者，是否合并有由于冠脉阻塞导致的急性冠脉综合征。

3.2 感染

由于导致脓毒血症的病因、肌钙蛋白的测定方法及肌钙蛋白升高的截断值不同，脓毒血症患者肌钙蛋白增高率为36%～85%。TnT是脓毒血症患者发生休克的早期标志物。预测脓毒血症患者发生休克的最佳TnT截断值为0.014 μg/L。住院患者发生休克的TnT水平为0.044 μg/L，而未发生休克患者的肌钙蛋白水平为0.033 μg/L。脓毒血症患者TnI的浓度在0.17 ～15.4 μg/L，中位数为 0.57 μg/L［25］。

针对脓毒血症患者肌钙蛋白水平升高，很多学者提出了可能的病理生理机制。脓毒血症患者的血流动力学异常及微循环障碍可使心肌局灶性缺血，心肌坏死导致肌钙蛋白释放。循环中的内毒素及细胞因子(如肿瘤坏死因子、白介素)对心肌的直接毒性作用，使心肌发生生物性损伤。另外，在炎症反应下，许多细胞内反应途径被激活，肌钙蛋白在这个过程中可能被裂解，在细胞膜通透性增大的情况下，肌钙蛋白则释放到循环中。

3.3 糖尿病

据统计大部分的糖尿病患者死于心血管并发症。在糖尿病进展过程中伴随着心血管的损伤。在糖尿病加重期及急性失代偿期经常伴有肌钙蛋白的升高，急性失代偿期糖尿病患者的肌钙蛋白流行率在9.1%［26］。Geddes等对一个小样本糖尿病酮症酸中毒患者的TnI进行了研究，发现10%的患者TnI升高，TnI的中位数值为0.06 μg/L。急性失代偿期糖尿病患者的肌钙蛋白水平可达 0.44 μg/L［26］。

糖尿病患者肌钙蛋白升高的浓度水平与患者的年龄、性别(男性升高程度大于女性)、肾脏功能有无损害及糖尿病的发病时间有关。糖尿病患者基本都存在慢性的心肌损伤，在尸检中，许多糖尿病患者的冠脉造影正常，但存在微小的梗死灶。另外，糖尿病患者的肾脏功能存在不同程度的损害，肾脏清除肌钙蛋白的能力下降，导致肌钙蛋白水平的升高，尤其严重的糖尿病患者肌钙蛋白的浓度更高［27］。

3.4 急性上消化道出血

上消化道出血发病凶险，发病率及病死率都较高，是急诊室常见的疾病之一，而且上消化道出血明显延长了患者在重症监护病房的入住时间。相对于溃疡出血，食管静脉曲张出血导致的心肌损伤更常见，大概占上消化道出血合并心肌损伤患者的80%［28］。约 19%的上消化道出血患者 TnI升高(＞0.5 μg/L)，表明一部分上消化道出血患者伴随着心肌损伤。上消化道出血可导致血容量减少及心肌低灌注，心肌细胞低灌注导致心肌相对缺血而引起肌钙蛋白的释放［29］。上消化道出血合并心肌损伤，影响患者的预后，当消化道出血患者出现肌钙蛋白升高时，需提高警惕。

另外，软组织损伤后，大量的肌细胞坏死也可释放肌钙蛋白，使肌钙蛋白大幅度地升高。骨骼肌与心肌的TnT和TnI有一定程度的不同源性，所以TnT和TnI应该存在不同的亚型，若临床检测肌钙蛋白能精确到这些亚型，对鉴别心源性及骨骼肌源性肌钙蛋白升高应该会有帮助。

4 结论

肌钙蛋白升高可见于许多疾病，比如急性呼吸窘迫综合征、肾功能衰竭、自身免疫性疾病、药物及手术治疗后、心肌创伤、剧烈运动等。虽然目前有很多假说来解释肌钙蛋白在非冠脉疾病中升高的原因，但仍无确定的解释。肌钙蛋白在其他疾病中升高，是否不只引起了心肌的损伤，还有可能是肌钙蛋白基因也可以在其他系统中表达，但目前无这方面的证据。尽管肌钙蛋白升高对心肌坏死高度敏感，尤其超敏肌钙蛋白明显提高了敏感性和准确性，但很多临床状况可降低肌钙蛋白的特异性。在临床中应认真考虑导致肌钙蛋白升高的情况，结合心电图等其他的检查来判断患者的病情，避免诊断的错误及过度的医疗。

［1］Haaf P，Drexler B，Reichlin T，et al.High-sensitivity cardiac troponin in the distinction of acute myocardial infarction from acute cardiac noncoronary artery disease［J］.Circulation，2012，126:31-40.

［2］Wu AHB，Lu QA，Todd J，et al.Short-and long-term biological variation in cardiac troponin I measured with a high-sensitivity assay:implications for clinical practice［J］.Clin Chem，2009，55:52-58.

［3］Lim W，Whitlock R，Khera V，et al.Etiology of troponin elevation in critically ill patients［J］.J Crit Care，2010，25:322-328.

［4］Miller WL，Hartman KA，Burritt MF，et al.Serial biomarker measurements in ambulatory patients with chronic heart failure:the importance of change overtime［J］.Circulation，2007，116:249-257.

［5］Masson S，Anand I，Favero C，et al.Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive assay in patients with chronic heart failure:data from 2 large randomized clinical trials［J］.Circulation，2012，125:280-288.

［6］Kaya Z，Göser S，Buss SJ，et al.Identification of cardiac troponin I sequence motifs leading to heart failure by induction of myocardial inflammation and fibrosis［J］.Circulation，2008，118(20):2063-2072.

［7］Gamaza-Chulián S，León-Jiménez J，Recuerda-Núñez M，et al.Cardiac troponin-T in acute pericarditis［J］.Cardiovasc Med(Hagerstown)，2014，15(1):68-72.

［8］Bonnefoy E，Godon P，Kirkorian G，et al.Serum cardiac troponin I and ST-segment elevation in patients with acute pericarditis［J］.Eur Heart J，2000，21:832-836.

［9］Miranda RC，Machado MN，Takakura IT，et al.Elevated troponin levels after prolonged supraventricular tachycardia in patient with normal coronary angiography［J］.Cardiology，2006，106(1):10-13.

［10］Haegeli LM，Kotschet E，Byrne J，et al.Cardiac injury after percutaneous catheter ablation for atrial fibrillation［J］.Europace，2008，10:273-275.

［11］Nikolaou NI，Christou AH，Spanodimos SG，et al.Marked troponin elevation after implantation of a permanent antibradycardia pacemaker［J］.Hellenic J Cardiol，2011，52(6):489-492.

［12］Koracevic GP.Troponin elevation in aortic dissection patients may be due to takotsubo cardiomyopathy aortic dissection vs takotsubo cardiomyopathy［J］.Am J Emerg Med，2013，31:749-750.

［13］Newby LK，Jesse RL，Babb JD，et al.ACCF 2012 expert consensus document on practical clinical considerations in the interpretation of troponin elevations:a report of the American College of Cardiology Foundation task force on Clinical Expert Consensus Documents［J］.J Am Coll Cardiol，2012，60:2427-2463.

［14］Muller-Bardorff M，Weidtmann B，Giannitsis E，et al.Release kinetics of cardiac troponin T in survivors of confirmed severe pulmonary embolism［J］.Clin Chem，2002，48:673-675.

［15］Shokoohi H，Shesser R，Smith JP，et al.The correlation between elevated cardiac troponin I and pulmonary artery obstruction index in ED patients with pulmonary embolism［J］.Am J Emerg Med，2009，27(4):449-453.

［16］Soyseth V，Bhatnagar R，Holmedahl NH，et al.Acute exacerbation of COPD is associated with fourfold elevation of cardiac troponin T［J］.Heart，2013，99(2):122-126.

［17］Baillard C，Boussarsar M，Fosse JP，et al.Cardiac troponin I in patients with severe exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Intensive Care Med，2003，29(4):584-589.

［18］Neukamm AM，Hoiseth AD，Hagve TA，et al.High-sensitivity cardiac troponin T levels are increased in stable COPD［J］.Heart，2013，99(6):382-387.

［19］White JM，Stewart R.Troponin elevation during exacerbations of chronic obstructive airways disease due to stress cardiomyopathy［J］.Int J Cardiol，2012，160:206-219.

［20］Sandhu R，Aronow WS，Rajdev A，et al.Relation of cardiac troponin I levels with in-hospital mortality in patients with ischemic stroke，intracerebral hemorrhage，and subarachnoid hemorrhage［J］.Am J Cardiol，2008，102:632-634.

［21］Song HS，Back JH，Jin DK，et al.Cardiac troponin T elevation after stroke:relationships between elevated serum troponin T，stroke location，and prognosis［J］.J Clin Neurol，2008，4(2):75-83.

［22］Kerr G，Ray G，Wu O，et al.Elevated troponin after stroke:a systematic review［J］.Cerebrovasc Dis，2009，28:220-226.

［23］Saritemur M，Akoz A，Kalkan K，et al.Intracranial hemorrhage with electrocardiographic abnormalities and troponin elevation［J］.Am J Emerg Med，2013，31(1):271.e5-7.

［24］Scheitz JF，Mochmann HC，Nolte CH，et al.Troponin elevation in acute ischemic stroke(TRELAS)-protocol of a prospective observational trial［J］.BMC Neurol，2011，11:98.

［25］Røsjø H，Varpula M，Hagve TA，et al.Circulating high sensitivity troponin T in severe sepsis and septic shock:distribution，associated factors，and relation to outcome［J］.Intensive Care Med，2011，37:77-85.

［26］Eubanks A，Raza F，Alkhouli M，et al.Clinical significance of troponin elevations in acute decompensated diabetes without clinical acute coronary syndrome［J］.Cardiovasc Diabetol，2012，11:154.

［27］Zheng J，Ye P，Luo L，et al.Association between blood glucose levels and high-sensitivity cardiac troponin T in an overt cardiovascular disease-free community-based study［J］.Diabetes Res Clin Pract，2012，97(1):139-145.

［28］Wu C，Yu FJ，Chou JJ，et al.Predictive risk factors for upper gastrointestinal bleeding with simultaneous myocardial injury［J］.Kaohsiung J Med Sci，2007，23(1):8-16.

［29］Iser DM，Thompson AJ，Sia KK，et al.Prospective study of cardiac troponin I release in patients with upper gastrointestinal bleeding［J］.J Gastroenterol Hepatol，2008，23:938-942.