子宫颈癌筛查与预防的研究进展

褚梅青

(天津市西青区妇女儿童保健中心，天津 300380)

子宫颈癌是妇女常见的疾病，这种生殖道恶性肿瘤是导致患者死亡的主要原因之一［1］。近几年的研究表明宫颈癌的发病率有每年递增的趋势［2］。据统计在全球范围内每年的宫颈癌新增病例约为50万人，我国约为13.5万人(占全世界范围内的1/3左右)。因患这种病，每年死亡人数约为10～15万人，对妇女的健康构成严重威胁。另一方面，从宫颈癌前病变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)发展成为宫颈癌有一个可逆转的、较长的癌前病变期，这个时期大概为10～15年［3］。因此宫颈癌是可预防、可治愈的，它并不可怕，关键在于在早期筛查中能发现宫颈癌前病变，这是防治宫颈癌的重要环节。

1 子宫颈癌的高危因素

导致宫颈癌发生的条件不是唯一的，它是多基因、多步骤、多因素共同作用的结果。德国的Zur［4］首先发现人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染是造成宫颈癌的元凶巨恶，同时还发现其中一些类型的HPV就是导致宫颈癌的病原体。从这一发现开始，对宫颈癌的研究就进入了一个新时代。最近几年的科学研究又进一步证明高危型HPV16和HPV18是宫颈癌发生的第一因素，与此同时通过实验得出浸润癌及CIN的HPV检出率为100%。另有研究表明，与有多个性伴侣的高危男性有关系的女性或有不止一个性伴侣的女性发生宫颈癌的危险性相对较大。性生活过早、过频、过乱或性卫生不良、配偶性关系复杂等均可导致致癌因子的侵入。除此以外，早育、多产、内分泌因素、子宫颈慢性疾病、营养不良、免疫功能低下、遗传因素等也易使女性患上宫颈癌。经调查发现吸烟者比不吸烟者发生宫颈癌的几率要增加2倍。

2 子宫颈癌的筛查方法

2.1 子宫颈细胞学检查 在宫颈癌普查中最基本的、最为广泛应用的方法是宫颈细胞学检查，它又可分为如下几种。

2.1.1 巴氏涂片法 巴氏涂片法也叫做宫颈涂片或巴氏试验法，它是20世纪40年代由希腊Georgios医师发明的。这种方法因为价格低廉、无创、取材简便，所以在大面积筛查或者在基层单位中应用广泛［5］。但另一方面，由于各种原因，如制片不良、染色水平不佳、取材不足以及操作人员专业水平不一等原因，导致巴氏涂片的敏感度很低，基本上在50%左右，有些低的甚至仅为20%左右［6］。即使这样，巴氏涂片对子宫颈癌早期筛查仍具有重要的应用价值。目前传统的巴氏分级法基本上已被TBS描述性分类法取代，TBS描述性分类法已经成为宫颈细胞学筛查的首要分级方法。据2004版的TBS资料介绍，其包括的主要内容有:不典型的鳞状上皮细胞(ASC);未见上皮内病变或者癌变(NILM)，包括不除外高度病变的不典型鳞状上皮细胞(ASCH)和不典型的鳞状上皮细胞性质未定(ASCUS);高度鳞状上皮内病变(HSIL);低度鳞状上皮内病变(LSIL)及鳞状细胞癌(SCC)。TBS在宫颈病变的临床治疗和宫颈癌的早期筛查上提供了许多帮助。

2.1.2 液基薄层细胞学检测(thinprep cytologic test，TCT) 液基薄层细胞学是近些年来研究出的新技术，它极大地提高了阳性的检出率和宫颈涂片的可读性。这种方法的基本内容包括黏液背景和红细胞的去除，在液态下对细胞的固定和淘洗，改进的抹片方法［7］。液基薄层细胞学检测的准确性比传统制片法要高很多，LCT－超柏氏和TCT－新柏氏是目前临床使用细胞学制片技术的主要方法。

2.1.3 细胞DNA定量分析 细胞DNA定量分析的原理如下:首先对液基薄层进行制片，然后使用Feulgen DNA对其染色，其次利用全自动扫描系统将玻片内的全部细胞扫描到计算机里面，最后是使用计算机对细胞DNA进行定量分析。DNA含量分析结果的变化情况直接反映肿瘤增殖能力，是重要的生物学指标。在临床上细胞DNA定量分析对于宫颈癌早期的发现、诊断以及宫颈病变都具有十分重要的意义。其缺点是进行DNA定量分析需要的设备特殊且价格昂贵，同时分析处理后的数据不能直接使用，还需得到细胞形态学的进一步证实，其特异性较低。

2.2 人类乳头瘤病毒检测 HPV感染是产生宫颈癌及其癌前病变的直接原因。所以对宫颈癌的发生和发展都能通过HPV亚型的检测结果预测检查出来，在临床上的意义重大［8］。根据HPV致癌危险性的高低可以把感染生殖道和肛门的HPV分为低度致癌危险型病毒和高度致癌危险型病毒。低危病毒主要有HPV6、HPV11、HPV42、HPV43、HPV44、HPV53 和HPV61等亚型，这类病毒一般不会引起浸润癌，但会有LSIL或尖锐湿疣。高危病毒主要有 HPV16、HPV18、HPV26、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56 和 HPV66 等亚型，在HSIL中常常可发现这类病毒，其中HPV16及HPV18则可在接近全部的宫颈癌中被发现。经研究，发现女性被HPV感染者中约占17%的患者不间断地遭受到病毒的感染，HPV16、HPV58、HPV18及HPV52在宫颈上皮内瘤变中的感染要高于其在宫颈炎中的感染，而且研究还发现HPV18的感染与淋巴结及腺癌的转移和预后相关［9］。HPV检测方法较多，包括杂交多聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)法、捕获法、斑点印迹法、细胞学法、荧光原位杂交法和southern杂交法。这其中使用较为广泛的是HCⅡ(即第2代杂交捕获试验)，它是FDA(美国食品药物管理局)唯一被通过批准的。HCⅡ的优点是操作简单，检测的结果具有较强的客观性，特异性和敏感性也很高。缺点是费用较高，所以这种方法仅应用于高危人群。

2.3 肉眼观察法 肉眼观察法是一种能及时评价宫颈是否病变的简单易行方法。它的操作过程是首先在宫颈后涂抹某种化学试剂，令其染色，然后在普通的白炽灯光下，用肉眼直接察看宫颈染色处的反应及程度，并在出现反应的部位取出多点活检，最后再由病理检查确诊。目前肉眼观察法有2种:①VIA(醋酸染色肉眼观察)法。先用3% ～5%的醋酸溶液染色，然后再用肉眼观察。②VILI(Lugol’s碘液染色肉眼观察)法。使用5%的Lugol’s碘液进行染色，然后进行肉眼观察。VILI或VIA法筛查可用于指导活检，帮助我们确定病变的范围。取多点活检的位置应在不着色或醋酸白的病变区，靠近鳞柱交界位置。肉眼观察法经济简便、无创安全、易于掌握学习和快速得出结果，主要应用于经济落后地区和发展中国家的宫颈癌筛查。

Ahmde等［10］曾对在苏丹生活且己婚的20～35岁的共计1 250名妇女进行筛查，在结果中发现VIA与巴氏涂片相比较，前者具有较低的特异性和较高的敏感性，若两者联合使用，则会使特异性和敏感性大大地提高。很显然联合使用的效果要比单独使用其中任何一项的效果好。Li等［11］在中国西南重庆等地研究发现，在相对资源匮乏的乡村，使用VIA或VILI筛查出了57%的CIN2以及89.3%的CIN3和100%的癌，这也证明了在经济落后地区VILI或VIA的使用能非常有效地检出多数CIN3和宫颈癌。

2.4 阴道镜检查 阴道镜在妇科内镜中很常用，它的作用是将病变的部位放大到10～40倍，用于观察肉眼看不见的微小病变。作阴道镜检查前24 h内就应禁止同房或阴道用药或作妇科检查，此期间也不能冲洗阴道，以免影响到检查的结果。为了使子宫颈癌的早期诊断率得到提高，要对如下患者进行阴道镜检查:持续阴道分泌物异常者，宫颈细胞学异常者，肉眼观察可疑癌者，接触性阴道出血者。

为了区分HPV感染组织与正常组织，可通过醋酸白实验来区分。该实验主要对宫颈上皮内瘤变的患者用阴道镜进行观察，其特异度和敏感度分别为96%与95%［12］。为了提高病变的检出率，在阴道镜下可以对可疑病变部位直接取材，同时再进行颈管内膜的刮取术与随机4点取材［13］。阴道镜只是提示异常，最终的确诊还必须依靠组织病理学检查。

2.5 子宫颈活体组织检查 对子宫颈癌的诊断最可信的依据是组织病理检查。一般情况下如果临床表现疑为宫颈癌或者是宫颈的其他疾病且不容易与宫颈癌区分时，都可通过活体组织检查来区别。对活检或阴道镜检查阴性者，阴道细胞学检查每次为阳性者，宫颈多点活检检测结果为原位癌又有可能是浸润癌者，治疗前建议行子宫颈锥形切除术，且作连续切片来进一步确认诊断。宫颈锥形切除术包括环型电切法和冷刀锥切法。宫颈锥形切除术因其损伤较大，一般对于早期筛查不建议采用。如果怀疑是宫颈早期浸润性癌或需做治疗性切除，则可实施宫颈锥形切除术。

3 子宫颈癌的预防

随着子宫颈癌病因学研究的持续发展，其预防及控制策略也在不断进步。当前预防子宫颈癌的主要手段仍是进行人群筛查，除非HPV疫苗能够普遍在人群中得以应用。凡是25～65岁的女性且有过性生活的，WHO建议都应该进行宫颈癌的筛查。我国癌症研究基金会在2004年推出的宫颈癌筛查指南建议:在经济欠发达地区筛查起始时间为35～40岁，发达地区为25～30岁，对高危人群来说则应适当提前，筛查终止时间一般为65岁。大多数人每年可进行一次筛查，若连续2次细胞学检测的结果都正常即可改为3年后复查;连续2次细胞学检测和HPV检测均正常的可5～8年后复查。若妇女的年龄超过65岁或者因某种良性疾病而切除子宫的，10年以内有2次正常结果则不再需要进行子宫颈癌的筛查。

英国在1982—2006年间由于出台了筛查方案使得宫颈癌发病率整体下降了47%［14］。Leung等［15］也认为普及经过筛查可早期诊断、可使宫颈癌患者发病率和死亡率降低的知识是推进妇女健康工作的中心。Wong等［16］认为宫颈癌及HPV相关知识的欠缺是目前宫颈癌的预防和筛查中存在的较大问题。另外在宫颈癌筛查中存在的主要障碍还有隐私问题、对检查的恐惧、缺乏意识及文化信仰等。

因为任何一种宫颈癌筛查的方法在一定程度上均存在着欠缺，所以实际应用中一般采用组合的方式进行宫颈癌筛查。目前在国际上子宫颈癌公认的筛查和确诊方法如下:首先是细胞学结合HPV、DNA检测或做宫颈细胞学检查，然后对阳性或可疑者作阴道镜检查，最后是进行活体组织病理诊断，活检病理的诊断结果是宫颈癌检查的最终确诊结果。

4 结 语

在妇科肿瘤里唯一可在早期发现者就是宫颈癌。现代妇女应树立起健康生活的理念，积极采取各种预防措施，消除发病的因素，从而降低子宫颈癌的发生率。建议的措施如下:①对青少年加强健康方面的教育。应在全社会范围内加大对青少年的性卫生及婚前健康教育，尤其要做好对女性的教育工作，使其自觉地接受健康检查，同时提倡晚婚、晚育和计划生育。②无论男女都要保持外生殖器的卫生，对宫颈和阴道炎症要积极防治。③要积极预防病毒的感染。如性生活时尽量使用避孕套或子宫帽等，从而减少被感染的机会。④平时要积极锻炼身体，做到饮食合理，劳逸结合，以提高机体自身的抵抗力。

［1］Faridi R，Zahra A，Khan K，et al.Oncogenic potential of Human Papillomavirus(HPV)and its relation with cervical cancer［J］.Virol J，2011，8(1):1 －8.

［2］廖秦平.要真正理解和重视人乳头瘤病毒感染［J］.中国实用妇科与产科杂志，2010，26(5):321 －323.

［3］丰有吉，沈铿.妇产科学［M］.北京:人民卫生出版社，2002:317.

［4］Zur Hausen H.Papillomaviruses in the causation of human cancers— a brief historical account［J］.Virology，2009，384(2):260－265.

［5］何龙明，杨玉芩，谭彩菊，等.巴氏涂片技术在贫困山区农村妇女宫颈癌筛查中的意义［J］.中国妇幼保健，2010，25(26):3698－3699.

［6］Khodakarami N，Farzaneh F，Aslani F，et al.Comparison of pap smear，visual inspection with acetic acid，and digital cervicography as cervical screening strategies［J］. Arch Gynecol Obstet，2011，284(5):1247 －1252.

［7］Canda MT，Demir N，Sezer O，et al.Clinical results of the liquid － based cervical cytology tool，Liqui－ PREP，in comparison with conventional smears for detection of squamous cell abnormalities［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2009，10(3):399－402.

［8］毕蕙，赵健，陈锐，等.人乳头瘤病毒感染亚型与宫颈上皮内瘤变的相关性［J］.中国实用妇科与产科杂志，2010，26(5):362－364.

［9］Wang SZ，Wei H，Wang N，et al.The prevalence and role of human papillomavirus genotypes in primary cervical screening in the Northeast of China［J］.BMC Cancer，2012，12(1):160.

［10］Ibrahim A，Aro AR，Rasch V，et al.Cervical cancer screening in primary health care setting in Sudan:a comparative study of visual inspection with acetic acid and Pap smear［J］.Int J Womens Health，2012，4:67 －73.

［11］Li R，Lewkowitz AK，Zhao FH，et al.Analysis of the effectiveness of visual inspection with acetic acid/Lugol’s Iodine in one－time and annual follow－up screening in rural China［J］.Arch Gynecol Obstet，2012，285(6):1627 －1632.

［12］Wu T，Cheung TH，Yim SF，et al.Clinical study of quantitative diagnosis of early cervical cancer based on the classification of acetowhitening kinetics［J］.J Biomed Opt，2010，15(2):026001.

［13］Pretorius RG，Belinson JL，Burchette RJ，et al.Regardless of skill，performing more biopsies increases the sensitivity of colposcopy［J］.J Low Genit Tract Dis，2011，15(3):180－188.

［14］Foley G，Alston R，Geraci M，et al.Increasing rates of cervical cancer in young women in England:an analysis of National data 1982 － 2006［J］.Br J Cancer，2011，105(1):177－184.

［15］Leung SS，Leung I.Cervical cancer screening:knowledge，health perception and attendance rate among Hong Kong Chinese women［J］.Int JWomens Health，2010，2:221 －228.

［16］Wong VS，Kawamoto CT.Understanding cervical cancer prevention and screening in Chuukese women in Hawaii［J］.Hawaii Med J，2010，69(6 suppl 3):13－16.