消化道类癌临床特征及内镜下诊治现状

杜春 陈春华

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消化道类癌临床特征及内镜下诊治现状

杜春 陈春华

类癌是一种少见的特殊类型恶性肿瘤,以消化道最为常见，本文对近年来消化道类癌的临床表现、诊断及内镜下治疗进展作一评述，以利于提高相关知识和临床诊治水平。

消化道类癌；临床特征；内镜治疗

类癌（carcinoid）是一种少见的特殊类型的低度恶性肿瘤，可发生于全身多个系统，以消化道最为常见，约占消化道肿瘤的0.4%～1.8%，占所有肿瘤的0.05%～0.2%[1]。因其组织学结构类似癌但生长相对缓慢、较少发生转移，生物学行为上不同于癌，故称为类癌。已被证实起源于神经外胚层，属于神经内分泌肿瘤，也称为高分化的神经内分泌肿瘤，早期无特异性临床表现，后期可能会发生直接浸润和远处转移，少数患者因类癌细胞分泌5-羟色胺（5-HT）、组胺等生物活性物质，引起皮肤潮红、腹泻、腹痛、哮喘、心瓣膜病变等特殊的临床表现，称之为类癌综合征[2]。类癌首先由Kultschitzky在1897年描述，由德国病理学家Oberndorfer在1907年正式将其命名为类癌[3]，近年来出现改称为胃肠道神经内分泌肿瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms,GINENs）的趋势，类癌作为胃肠道神经内分泌肿瘤的同义词，仍被应用。世界卫生组织（WHO）在2000年根据神经内分泌肿瘤的组织病理学形态，将其分为三类[4]：分化良好的神经内分泌瘤、分化良好的神经内分泌癌、分化差的神经内分泌癌。该分类比类癌更能提示肿瘤的生物学行为，高分化神经内分泌瘤为良性或恶性潜能未定的肿瘤，高分化神经内分泌癌为低度恶性肿瘤，而低分化神经内分泌癌则为高度恶性肿瘤。最新的共识意见推荐以“Neuroendocrine neoplasm（NEN）”泛指所有源自神经内分泌细胞的肿瘤，将高分化神经内分泌肿瘤命名为神经内分泌瘤（Neuroendocrine tumor，NET），低分化神经内分泌肿瘤命名为神经内分泌癌（Neuroendocrine carcinoma，NEC）。根据肿瘤是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，将GI-NENs分为功能性和无功能性两大类[5]。功能性GI-NENs是所分泌的激素能引起临床症状的，如皮肤潮红、腹泻、哮喘、低血糖、难治性消化道溃疡、糖尿病等。而在血和尿液中检测到激素水平升高，却无相关症状，即使存在肿瘤压迫引起的相关症状，仍认为是无功能性。现将GI-NENs临床特征及近年来内镜下诊治作一评述如下。

一、概述

发生于任何年龄，国外文献报道GI-NENs的发病年龄低于其他非GI-NENs的肿瘤。男女发病比例无明显差别。Orloff综合文献3 000例GINENs的资料，发现以阑尾、回肠、直肠多发，近年来由于内镜检查的普及及诊断水平的提高，有学者认为直肠是GI-NENs的好发部位。因瘤体常位于黏膜下层，易被认为是黏膜下层的肿瘤，其实GINENs并非起源于黏膜下层，而是起源于黏膜腺体底部的Kulchitsky细胞以及与其相关的原始细胞，是一种上皮性肿瘤，早期即向黏膜下层生长，可向肌层或浆膜层浸润，而黏膜不受累及，离心性生长是GI-NENs的主要生物学特征之一。根据GI-NENs胚胎学来源分类[6]，可分为前肠类癌、中肠类癌和后肠类癌三型，前肠类癌包括食管、胃、十二指肠、胆囊和胰腺，多为嗜银性；中肠类癌包括空肠、回肠、阑尾、盲肠及右半结肠，多为亲银性。后肠类癌包括左半结肠和直肠，多为银反应阴性。

二、临床特征

大多数GI-NENs生长缓慢，病程较长，早期临床表现缺乏特异性，晚期可发生直接浸润和远处转移。临床症状因其发生部位不同而表现不同。

1.胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine neoplasms,g-NENs）

分为3型，1型和2型g-NENs是由高胃泌素血症引起的肠嗜铬细胞样细胞瘤，几乎无症状。1型g-NENs是由自身免疫性慢性萎缩胃炎继发胃酸缺乏引起，内镜下常表现为胃底息肉，预后好[7]。2型g-NENs是由胃泌素瘤分泌大量激素导致高胃泌素血症引起，易出现肝及远端淋巴结转移。3型g-NENs少见，恶性程度高，易出现腹腔外转移。g-NENs多发生胃体、胃底部，呈结节样、息肉样改变，晚期可出现上腹痛、烧灼感、恶心呕吐等消化不良症状或引起上消化道出血。据报道，g-NENs有高生长抑素受体表达[8]，最新研究显示生长抑素受体显像在定位类癌有高度特异性和敏感性[9]。

2.十二指肠神经内分泌肿瘤（duodenal neuroendocrine neoplasms,d-NENs）

大多数局限于黏膜层及黏膜下层，直径小于2 cm，无特异临床症状，临床常因消化不良症状行胃镜检查时无意发现。

3.小肠NENs

占小肠肿瘤的30%～50%，多数小肠NENs患者存在多中心病灶或者并发其他部位原发恶性肿瘤。小肠NENs早期无特异性临床症状，后期随着肿瘤增大可出现腹痛、肠套叠、不全肠梗阻、消化道出血及腹部包块等，纤维化是小肠NENs的特征性表现，常出现在肠系膜，易合并小肠梗阻。在转移性小肠NENs中，20%～30%患者出现类癌综合征。

4.阑尾NENs

有学者认为阑尾是类癌的高发部位，占阑尾恶性肿瘤的80%以上，阑尾NENs极少发生类癌综合征，肿瘤主要位于黏膜下层，体积小，大多数直径小于1 cm，多数发生于阑尾尖部，少数表现为体、根部增厚，阻塞阑尾腔而引起急性阑尾炎。阑尾NENs病程较长，淋巴结转移率较低，可侵犯系膜或腹膜，多为单发。阑尾NENs不出现阑尾腔阻塞时常无症状，确诊较困难，即使出现症状是亦难以与急慢性阑尾炎区分，多数患者是因为阑尾炎手术术后病理发现或临床症状最初表现为腹部疼痛和肿块。

5.结肠NENs

常见症状表现为腹痛，食欲下降、体重减轻、腹泻、腹部压痛、腹部包块、血便等，无类癌综合征发生，发生部位常见于盲肠、升结肠和横结肠，大部分病例在诊断时已有转移，较其他部位类癌恶性程度高，周围淋巴结和肝转移率高，确诊时50%以上已有转移，应行根治性切除，手术方式同结肠癌。

6.直肠NENs

无特异性临床症状，可有疼痛、便秘及排便习惯的改变，少数有便血症状，部分患者有肛门疼痛和瘙痒，晚期表现为排便困难、排便次数增多、排便不尽感、排黏液脓血便等，肿瘤过大可导致肠梗阻，侵犯周围组织可引起骶尾部疼痛和排尿困难。肠镜下表现为丘状或半球形隆起，少数呈表现为黏膜下肿瘤特征，表面黏膜光滑，边界清楚，色泽发黄，质地偏硬，活检钳触之见黏膜下活动，压之无凹痕，活检时感质地偏韧。<2 cm直肠NENs极少出现转移，内镜下切除可根治，预后良好，因属于后肠来源，基本不分泌5-HT，多不发生类癌综合征[10]。

三、临床诊断

由于GI-NENs起源于神经内分泌细胞，这些细胞通常具有分泌某些肽类或者胺类激素的功能，血液和尿液中某些肽类和胺类活性物质及代谢产物阳性，对GI-NENs诊断有一定价值。常用的活性物质检测有以下几项：①血清嗜铬粒蛋白（Chromogranin A,CgA）是存在于细胞内的神经内分泌颗粒中，是内分泌颗粒基质的一种特殊成分，是目前显示神经内分泌细胞最敏感、特异性最强的标记物[11]，可以指导治疗，评估疗效，还可以预测预后。②24 h尿液中5-羟吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid,5-HIAA）含量，GI-NENs分泌过量的5-HT，其在肝脏内经单胺氧化酶作用转化为具有生物活性的5-HIAA，最后经尿液排出。出现类癌综合征的患者，24 h尿液中5-HIAA排出量会更高，但需要排除进食色氨酸含量高的饮食，如香蕉、西红柿、菠萝等。③其他生化指标如胃泌素、生长抑素、生长激素、皮质醇、胰多肽等检测因GI-NENs的不同部位而特异度各异。

由于GI-NENs临床表现的多样性和不典型性，影像学检查是协助诊断尤其是肿瘤定位诊断的重要手段。临床可用于GI-NENs定位诊断的检查：①内镜检查和腔内超声（endoscopic ultrasonography, EUS）检查，多用于胃、十二指肠、结肠的检查，内镜下可见黏膜下隆起，色发黄，表面黏膜可破溃，伴糜烂或溃疡，活检质偏韧，应该多处深挖取材。EUS是确定类癌浸润深度最有效的方法[12]，它能对消化道管壁准确分层，显示病灶与直肠壁各层次的关系，从而判断类癌的起源、大小、内部回声、边界、有无肌层和周围血管浸润，对局部肿瘤分期及指导行内镜下黏膜切除（endoscopic mucosal resection，EMR）或手术治疗方案有重要意义。②生长抑素受体（somatostatin receptor,SSTR）显像技术（SRS），SRS就是将适量的放射性核素标记的生长抑素（somatostatin,SST）类似物引入人体内，使其与肿瘤表面的SSTR特异性结合，使肿瘤显像，从而进行肿瘤灶和转移灶定位及诊断的技术[13]。SRS还可用于预测肿瘤对生长抑素类药物或核素治疗的敏感性。③CT、MRI及正电子发射体层摄影术（Positron emission tomography,PET）等，CT、MRI可以发现直径大于1 cm的病灶，检查阳性率在60%～90%之间，尤其在评估肿瘤与邻近器官、血管和神经的关系，发现肝脏、淋巴结等转移灶，预测手术的可行性。PET是一种功能性显像技术，可以反映肿瘤的代谢情况，可作为SRS的弥补性检查手段。

四、内镜下治疗及后续治疗现状

GI-NENs一经确诊后，过去主张开腹手术治疗，近年来随着内镜新技术的不断开展及内镜医师内镜下治疗水平的提高，为GI-NENs治疗提供了新的治疗手段。只要早期诊断便可达到在内镜下根治性切除。与传统外科手术相比，内镜下微创治疗具有创伤性小，术后恢复快，并发症少，住院时间短，费用相对低，疗效与外科手术相当等优点。目前GINENs的治疗规范尚存差异，一般认为直径小于1 cm的GI-NENs极少转移，直径1～2 cm的转移率为4%～30%，直径大于2 cm的转移率可达70%～80%[1]。局限于黏膜层和黏膜下层的小的（肿瘤直径＜1 cm）十二指肠NENs、结直肠NENs及伴有高胃泌素血症的胃NENs（肿瘤直径＜1 cm且数量＜5个），均可在内镜下切除。在内镜肿瘤切除之前，需行EUS检查，以判断肿瘤的浸润深度。目前内镜下微创治疗较成熟的方法有：EMR、改良的EMR术，如带透明帽的EMR、双通道EMR、带结扎器的内镜黏膜下切除术（ESMR-L）、以及内镜黏膜下剥离术（ESD）等[14]。EMR通过黏膜下注射等渗盐水使病变黏膜与黏膜下层分离，后用圈套电凝切除，达到根除黏膜层早期癌的一种新型治疗手段。ESD是以内镜黏膜切除术为基础，对于起源黏膜层及黏膜下层较大病变完整切除，术后复发少，还能对切除标本做全面的病理学检查，能明确GI-NENs浸润深度、分化程度、判断是否需要追加外科手术等优点。

当肿瘤浸润超过黏膜下层、EMR术后切缘阳性、存在远处转移、淋巴结转移者，应行根治性手术联合淋巴结清扫。合并肝转移的GI-NENs患者可行肝转移灶切除术或局部治疗控制肝转移灶，如射频消融（RFA）、肝动脉化疗栓塞（TACE）等减轻肿瘤负荷，减少激素分泌。SRS阳性患者可考虑在减瘤术后行肽受体放射性同位素（peptide receptor targeted radiotherapy,PRRT）治疗，可使患者远期生存受益[15]。对于进展期肿瘤，虽无法进行根治性手术，也应积极手术切除原发灶和转移灶，并清扫转移淋巴结，达到减低瘤负荷，减轻肿瘤引起的局部压迫症状及与激素分泌相关的临床症状，提高患者的生存质量为目的。

目前用于GI-NENs治疗的药物主要有生长抑素类似物（somatotatin analogue,SSA）、干扰素（IFN）、依维莫司、化疗药物等。对于无症状、肿瘤负荷较低同时疾病稳定的患者，可考虑每3～12个月进行肿瘤标记物和影像学的密切随访，直至疾病明显进展。总之GI-NENs的治疗是在个体化基础上的多学科综合治疗。

五、总结

随着人们对该类疾病认识的不断加深，相信在不久的将来GI-NENs的早期确诊率会有所提高。预后主要取决于GI-NENs生物学行为，与肿瘤的生长部位、大小、浸润深度、淋巴结和远隔脏器是否转移有关[16]，出现类癌综合征预后相对较差，总体与其他肿瘤相比，GI-NENs的预后相对较好。争取早发现、早诊断、早期内镜下微创治疗，术后重视定期随访，随访包括生化指标血CgA、影像学及内镜检查等。

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2014-06-20）

（本文编辑：龚伟）

10.3969/j.issn.1672-2159.2014.06.007

010050内蒙古医科大学附属医院消化内科

陈春华，E-mail：szgadc@163.com