口服药物吸收的研究进展*

李光华

(天津市儿童医院，天津300074)

口服药物吸收的研究进展*

李光华

(天津市儿童医院，天津300074)

药物给药方式有多种途径，其中最常见的是口服给药。口服药物的吸收受药物的溶解性、溶出度、解离度、黏膜的透过性、首过效应，以及生理因素(如胃肠道)等许多因素的影响。口服药物通过胃肠道上皮细胞而入血，然后经全身的体循环分布到各个组织器官发挥治疗作用，口服药物的最主要吸收部位是小肠。提高口服药物生物利用度的方法主要有:一是改变药物的物理化学性质，以提高透膜能力或改善溶解性，另一方法是改善膜特性，以提高药物的透膜性，防止肌体对吸收药物的外排作用。但是有的药物分子量大、极性大、脂溶性差，不易通过生物膜，为了提高此类口服制剂的生物利用度，使用吸收促进剂是目前常用的方法。笔者就药物口服吸收的影响因素、口服药物的吸收促进剂、常用的口服吸收研究方法及建立口服吸收模型研究的现状等方面进行综述。

口服给药，生物利用度，吸收促进剂，脂质体，Caco－2细胞模型

口服给药以其给药方便、安全、患者易接受等优点，为最常用的给药方式，药物口服后，由于受药物的溶解性和稳定性等物理化学性质的影响，以及胃肠道及肝脏内各种酶等生物药剂学性质的影响，使药物的体内过程发生变化，出现吸收不好、生物利用度差、显效慢和效力持续时间短等现象。因此，研究如何提高药物口服吸收的生物利用度有重要的意义。

1 影响药物口服吸收的因素

影响药物口服吸收的主要因素是药物的溶解性、稳定性、膜通透性物理化学性质及首过作用等生物药剂学性质。

1.1 溶解性溶解性主要是指药物从制剂释放至消化液的过程，直接影响药物从制剂中的溶出速率，对于难溶性或溶出速度很慢的药物，成为药物吸收的主要影响因素，其溶解释放的快慢就成为药物吸收的限速过程，即而直接影响药物的显效时间、持续时间及效力强度［1］;但是如果药物的溶解性好、释放快，就有可能造成血药浓度高或持续时间短的现象。

1.2 胃黏膜通透性和稳定性药物胃肠道稳定性决定药物在胃肠道吸收过程中的降解程度。膜通透性决定药物透过消化道上皮细胞的转运速度、消化道的吸收特异部位和吸收的浓度依赖性［2］。首过作用(消化道和肝的系统前代谢)对药物吸收程度影响也很大。

1.3 生物利用度生物利用度是影响口服药物吸收的一个重要因素，其受药物的生物药剂学、胃肠道生理屏障、药物联合应用和食物影响等。

1.4 药物理化性质药物的口服吸收相关属性，如水溶性、脂水分配系数、小肠黏膜吸收、被动与主动扩散和其他物质的代谢等，以及胃肠道中的pH值、药物之间的相互作用都是影响药物口服吸收利用度的因素。

2 口服生物利用度低的药物

2.1 大分子药物大分子药物口服生物利用度很低，一般小于1%［3］。该类药物结构上的共同特点是分子量大、多氢键、荷负电以及稳定性差、易被消化酶降解等，这些特点决定了其口服吸收具有多重屏障，如黄体酮类化合物的避孕药物。外源性黄体酮与卵巢黄体分泌的内源性黄体酮相同，是激素代替治疗中理想的孕激素类药［21］。因为黄体酮是糖皮质激素、盐皮质激素及雄激素合成的重要中间体，患者应用黄体酮后体内盐皮质激素含量迅速增加，盐皮质激素作用增强，但盐皮质激素的作用同时又被黄体酮的抗皮质激素活性所拮抗［5］。由于外源性黄体酮口服后吸收差［4］，口服后首过效应强，生物利用度低，个体差异大，故临床常用的给药方式为注射给药。但此药用药疗程长，注射给药不方便，给药疼痛，长期注射容易造成注射部位皮下组织萎缩［5］，所以患者不愿意注射给药。

2.2 难溶性药物脂溶性或水难溶性药物的水溶性差，生物利用度不佳，生物利用度低使许多药理活性物质不能成为治疗药物［1］。

多烯紫杉醇(docetaxel)是紫杉烷类的新一代半合成抗癌药，其药理作用是扰乱微管组装和解聚的正常程序而发挥其抗癌作用。多烯紫杉醇已经被成功应用于临床药理实验，主要用途是治疗卵巢癌、乳癌后期，肺癌和头/颈癌［7］。但是由于多烯紫杉醇不溶于水，亲脂性高，使用时用聚山梨酯80和乙醇增溶，用于临床时大部分病人出现剧烈的过敏反应，需要改变给药途径来避免或者缓解其缺点。前期临床前研究表明，多烯紫杉醇不溶于水，口服后吸收差，在小鼠实验中其生物利用度小于3.6%［8］。

3 提高生物利用度的方法

提高口服药物生物利用度的方法包括进行结构修饰(如制备前体药物、模拟肤等)，或是使用肠黏膜吸收促进剂(简称促进剂)，以提高药物通过肠黏膜吸收的能力。例如，低分子药物在小肠中较为稳定，不降解、不酶解，其主要问题是肠黏膜吸收差［9］，致使其生物利用度较低，故采用吸收促进剂的目的是有效提高其黏膜吸收率。目前已研究的LMWH肠吸收促进剂为表面活性剂Ubrasof(辛酸/癸酸PEG－8甘油醋)、口服载体N－［8－(2－经苯甲酞)氨基］癸酸钠(SNAD)以及黏附性多聚物Cathome:934P、N－梭甲基壳聚糖和聚卡波菲－半肤氨酸聚合物等［10］。

3.1 吸收促进剂过去常用的吸收促进剂，如各种表面活性剂、螯合剂、氨基酸的衍生物、环糊精等，其本身有的就对人体存在不良反应［11］。近年来，常用的壳聚糖及其衍生物成为研究的新热点。壳聚糖、卡波姆等本身就是无毒性药用辅料，其生物黏附性及促吸收作用在蛋白多肽类药物的口服吸收研究中使用较多，其中壳聚糖及其衍生物的促吸收优于卡波姆，效果较明显［12］。

3.1.1 壳聚糖壳聚糖(chitosan，CH)以其亲水性、生物降解性、生物相容性、低毒等特点，可作为脂质体的稳定组分，还可作为吸收促进剂。研究显示，其具有的生物黏附性，可以延长药物在吸收部位的滞留时间，提高药物的生物利用度。壳聚糖是以环状物和尾状物的形式吸附在脂质体的表面并且不溶于水，能较好地包封脂质体，从而避免体内酶对药物的降解［13］。

3.1.2 氯化N－三甲基壳聚糖(TMC)TMC是壳聚糖的部分季铵化衍生物，溶解范围广泛，可作为中性及碱性环境中的吸收促进剂。这种促吸收效果通过上皮细胞TEER的降低，中性介质中大分子亲水性物质通过细胞层的转运增加得到了证实［14］，研究显示，TMC季铵化度影响其促吸收作用，尤其在中性环境中。

3.1.3 卡波姆卡波姆通过与Ca2+鳌合，减少了细胞外液Ca2+浓度，增加旁细胞转运，从而产生吸收促进作用，并且卡波姆的抑制酶的效应及其生物黏附性也可以增加药物的肠吸收［12］。

3.2 脂质体的应用研究表明，脂质体的结构为磷脂双分子层形成的囊泡，其口服后保护药物不被酶解，使药物体内外稳定性提高，药物生物利用度得以提高［13］。

3.3 新型制剂技术影响药物体内外相关性的重要因素是胃肠道对口服药物的吸收。在吸收过程中，药物吸收的限速阶段是溶出速率［15］。因此，为了提高药物的溶解度和溶出速率常采用适当的方法，选择合适的晶型、成盐、超细粉碎、添加增溶剂和助溶剂等通常成为改善口服给药生物利用度的首要步骤。此外，选择合适的载体和制剂技术改善其理化性质，提高其与胃肠道黏膜的亲和性和透过性等，也是提高口服吸收的有效途径，如近几年提到的微粉化技术、包合技术和固体分散技术、前体药物制备技术等。

4 口服吸收的研究模型

一般情况下，因为口服吸收为连续变量，所以拟和模型的建立可能更为符合实际情况［16］。但是，口服吸收在诸多非分子结构性质(剂型、饮食、生理等)的影响下很难有稳定的口服吸收分数。

4.1 Caco－2细胞模型Caco－2细胞模型是一种在体外研究药物分子穿越特定的生物屏障进行转运的新的工具，被认为是目前最好的体外吸收模型，因其与体内肠上皮的许多形态和功能上的性质相同，因此为研究药物的转运机制、预测药物的小肠吸收情况以及药物在肠道的代谢提供了广阔的应用前景［17］。Caco－2细胞模型成为药物吸收研究的必备手段，是因其具有快速评估新药的细胞渗透性、评价提高膜通透性的方法、阐明药物转运的途径、确定被动扩散的药物最合适的理化性质、评估新药的潜在毒性作用等。

4.2 离体肠段模型此系将动物离体肠段固定在扩散池中间(扩散池常用Ussing Chamber体系，为了维持离体组织的活性，一般通入95%O2和5%CO2)测定药物通透性。该模型常用于考查促进剂作用的部位差异及促进剂的筛选［18］。

4.3 其他药物口服吸收的试验动物常用鼠、犬、猪等，研究时所用的方法还有B肠段结扎法、BMEC模型、在体灌流试验法、外翻内脏液囊改良技术和体内试验方法等［19］。

5 小结

目前最常见的给药途径之一即口服给药。有关实验表明，药物经过口服吸收后在肠道内的吸收呈现一级吸收动力学过程，其吸收机制为被动扩散［4］。口服药物尤其是口服生物利用度较低的药物，研究其影响吸收的因素，对于改善药物的吸收性质，提高药物的临床效果意义重大。如目前临床应用中的葛根素以注射剂为主，如果将其制成适宜的口服制剂能提高患者对药物的顺应性［20］。虽然一些优良的吸收促进剂如胆酸盐、脂肪酸盐及脂肪酸甘油等尚未应用于促小肠黏膜吸收的研究中，但随着相关研究的不断深入，吸收促进剂将会有更好的应用前景。

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