精神分裂症与C270T基因多态性研究进展*

李亚辰

(天津市安定医院，天津 300222)

精神分裂症是一种公认的慢性、致残性疾病，是在遗传和神经发育缺陷基础上产生的精神障碍［1］。目前大量的研究表明，基因分析与神经通路探究两项重要技术的整合，为进一步探究精神分裂症相关生物学病理生理机制提供了重要的指向［2，3］。美国国立精神卫生研究院(National Institute of Mental Health，NIMH)现任主席Insel［4］指出：“经历一个多世纪的研究，精神分裂症的病因仍旧不得而知。近半个世纪药物治疗的广泛应用，并不能说明这些治疗明显改善精神分裂症患者的预后。如果把精神分裂症作为较晚出现的一种神经发育性障碍，现在令人遗憾的结局也许会有所改变。”脑源性神经营养因子(BDNF)作为神经细胞发育的重要神经递质，与精神分裂症的相关性逐渐成为研究的集中点，其中神经营养因子系统，特别是脑源性神经营养因子的启动子C270T基因多态性的研究得到国内外学者的关注。以下简单介绍关于脑源性神经营养因子C270T基因多态性和精神分裂症的最新研究进展。

1 BDNF的性质及其功能

目前关于精神分裂症的病因假说较多，而神经发育障碍是精神分裂症病因最有影响的假说。神经营养因子作为神经细胞发育的重要神经递质，在神经精神系统疾病的发生发展过程中所起的作用可能非常重要［5］。而脑源性神经营养因子是神经营养因子家族中最具代表性的成员之一，也是目前研究最多的一种。BDNF为一个前体肽，经过相关蛋白酶水解后，形成有生理作用的BDNF蛋白，这种蛋白主要在大脑皮层、海马、纹状体等大脑相关部位表达。而编码该前体肽的BDNF基因则较复杂，存在多个多态性标志，该基因的启动子元件所在区位于BDNF基因的5'端非编码区的C270T多态性位点，其中C-T转换对BDNF基因的正常转录过程可能存在一定的影响，而这种影响进一步限制BDNF蛋白的表达。这样来看，BDNF基因C270T多态性位点在一定程度上与精神分裂症的出现存在相关性［6］。BDNF是一种神经营养因子，其广泛分布于大脑各区，如皮质、海马、基底前脑、纹状体和隔区等，其中以海马区和大脑皮层最多。BDNF的主要功能就是能够促进生长、分化、营养、保护多种神经元细胞，能增强突触间的关联性，进一步影响神经递质和神经营养因子的合成，同样也能够影响学习、记忆功能［7，8］。其生理作用的发挥与酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor，TrkB)有很大的关系，当BDNF与TrkB结合时，受体分子二聚化，其多个酪氨酸残基就会快速自动磷酸化，而磷酸化的转录因子会进一步移入细胞核并启动细胞内信号转导途径，产生相应分子对神经元的保护和促进再生作用［7，8］。

2 BDNF与精神分裂症

2.1 国外研究 精神分裂症作为一种慢性的精神障碍，很大程度上损害患者的社会功能，降低患者的生活质量。目前其病因仍不明确，但促使其发病的因素却很多，主要包括遗传因素、环境因素、生物学因素和社会心理因素等［9］。Durany等通过对患者死后大脑的解剖发现，精神分裂症患者在一些大脑区，尤其是新皮质及边缘系统，BDNF水平较正常人群明显降低。目前研究可以肯定的是，精神分裂症可能是多基因遗传性疾病，其遗传度可能达到80% ～85%［10-12］。国外有研究显示，精神分裂症患者BDNF基因携带C270T变异型者明显高于正常对照组，这些研究的发现，进一步表明BDNF基因C270T多态性可能与个体患精神分裂症易感性有关［13］。BDNF在神经元的发育、存活、重塑等过程中起着重要的作用，同时在学习、记忆等与边缘系统相关的功能的突触调节中有着不可替代的作用，尤其是在海马区促进突触传递长时程增强过程［14］。学习、记忆的过程正是神经元突触不断重塑的过程，也是其发生的生理基础［15］。认知功能障碍是精神分裂症的核心和很难改善的症状，在前驱期就已经出现，持续于疾病的整个过程，具有明显的遗传倾向。而学习、记忆功能是认知功能的重要部分，因此可以推断BDNF与精神分裂症认知功能障碍存在一定的关联。

2.2 国内研究 国内有一项关于124名精神分裂症患者的研究［16］，采用聚合酶链反应(PCR)技术和限制性片段长度多态性的方法，对BDNF基因C270T多态性进行检测，发现二者存在明显的相关性。同时也有研究对BDNF基因C270T多态性位点基因型与PANSS量表分的相关性进行分析发现［17］，精神分裂症患者T等位基因，以及C/T基因型的水平明显增加，而C/C基因型患者PANSS阴性量表分和一般病理情况得分显著低于C/T基因型患者，但并未发现精神分裂症患者的临床表现与BDNF基因C270T的多态性有关，但发现BDNF的T等位基因变异可能与精神分裂症的病理症状存在关联性。郭素清等［18］通过对91个精神分裂症核心家系进行单体型相对风险和传递不平衡检验对精神分裂症与BDNF基因C270T多态性位点进行关联分析，与此同时分析该位点与PANSS各因子分的关系后未发现BDNF基因C270T多态性与精神分裂症存在相关性。但也发现阳性症状患者存在明显的T等位基因。叶萌等［19］通过对山东地区汉族精神分裂症患者研究发现，BDNF基因C270T多态性可增加精神分裂症的发病，病例组的C/T基因型分布频率与正常对照组相比较存在显著的差异，同时病例组的T等位基因分布频率显著高于正常对照组，进一步说明BDNF基因C270T多态性与精神分裂症的临床症状可能有一定的相关性。

3 总结

脑源性神经营养因子的缺乏影响着神经元细胞的发育，而精神分裂症患者不但神经元偏小、数量减少，同时分布也存在异常，而且神经胶质细胞增生也存在功能障碍，这些均可能与脑源性神经营养因子基因表达异常有关。精神分裂症是一组复杂的慢性疾病，可能存在着多个中效或微效的基因变异，而这些基因变异可能进一步引起神经环路功能异常，导致出现临床症状。而随着研究手段的发展，其病因学和病理生理学的机制可能被进一步阐明，发现精神分裂症可能是几种疾病的复合体，而非一个单纯的疾病［20］。目前有大量研究表明，精神分裂症存在明显的脑神经发育缺陷，并在其基础上产生，影像学发现在其发展过程中有部分脑区萎缩明显。而尽早识别和诊断并能够尽早采取药物或其他有效干预，对延缓疾病的发展显得尤为重要，在一定程度上还可能延缓或阻止患者出现脑萎缩和相关功能的丧失［21］。而C270T基因多态性在精神分裂症的发生、发展中所起的作用仍未完全阐明，仍有待对精神分裂症进行深入的研究，如Insel所说：“精神分裂症作为神经发育性障碍的‘革新思考’，不同于过去一个世纪对疾病的认识，在未来10年将产生诊断和治愈的新希望”。

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