参麦注射液联合常规用药治疗小儿病毒性心肌炎的系统评价❋

申 浩，李昕雪，杨 靖，王连心，谢雁鸣△

(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700; 2.世界中医药学会联合会，北京 100101)

病毒性心肌炎属于中医学“怔忡”、“惊悸”范畴，多因气血亏虚、气滞血瘀而成，常发生于“稚阴稚阳”的儿童患者。参麦注射液是根据《症因脉治》记载的“参冬饮”古方，运用现代科技经剂型改革而成的中药注射剂[1]，由红参、麦冬等经化学提取精制而成，具有益气固脱、养阴生津、生脉之功效。现代药理研究证明，参麦注射液具有延长抗缺氧时间、保护心肌、增加冠心病脉血流量、抗脂质过氧化、调节免疫功能等作用[2,3]。课题组前期通过对参麦注射液在儿童中应用的文献分析发现，收集的114篇文献中，近57%的文献报道用参麦注射液治疗小儿病毒性心肌炎[4]。为进一步系统全面地评价参麦注射液治疗小儿病毒性心肌炎的情况，本文运用循证医学方法，对收集的文献进行整理、分析，以期明确参麦注射液治疗小儿病毒性心肌炎的有效性及安全性。

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 临床试验设计类型为随机对照研究(randomized controlled trials，RCTs)，且不受语种及发表限制。

1.1.2 研究对象 研究对象为临床诊断病毒性心肌炎的小儿患者，年龄≤14岁，性别、种族不限。

1.1.3 干预措施 治疗组符合针对小儿病毒性心肌炎的常规治疗，如卧床休息、静滴能量合剂、抗病毒、抗心律失常等对症治疗，同时使用参麦注射液，对照组仅用常规治疗。

1.2 排除标准

动物实验和机制研究、个案及经验报道、综述；数据不完整或有错误致使无法纳入分析；文献中所涉及的干预措施与本研究目的不符；对重复发表或有雷同的文献仅保留最先发表的1篇；对同一研究多次发表的情况仅保留样本量最大和信息最全的1篇。

1.3 评价指标

包括临床综合疗效、心肌酶谱改变情况、心脏杂音、心电图好转时间、不良反应或不良事件等。

1.4 检索策略

计算机检索Medline(1950～2014.1)、web of science (1980～2014.1)/中国生物医学文献数据库(CBM,1978～2014.1)、中国期刊全文数据库(CNKI,1995～2014.1)。中文检索词包括“病毒性心肌炎、小儿、参麦、参麦注射液、随机”。如CNKI的检索策略为((Keyword _C=(参麦)+Title _C=(参麦))×((Keyword _C=(病毒性心肌炎)+Title _C=(病毒性心肌炎))×(任意字段=(随机)；以“viral myocarditis AND Shenmai injection AND randomized controlled trial OR controlled clinical trial OR random×”检索MEDLINE、web of science、PubMed。

1.5 方法学质量评价

由2位评价者根据纳入和排除标准独立筛选文献，使用自拟资料提取表提取纳入文献的资料。对符合标准的文献按照Cochrane手册“对随机对照试验偏倚风险的评估工具”(Version 5.1.0)对纳入的研究进行方法学质量评价[3]。评价内容包括随机方法、分配方案是否隐藏、盲法具体措施、结果数据是否完整、是否选择性报告结果和是否存有其他偏倚来源。以上过程均由2名研究者独立完成并进行交叉核对，如有分歧通过讨论或第三方达成共识。

1.6 数据整理与分析

1.7 发表偏倚评估

以Meta分析结果中的治疗组和对照组疗效比值OR为横坐标，以试验样本数N的对数为纵坐标并绘出漏斗图，分析纳入研究资料的分布形态，判断是否存在发表偏倚。如果不存在发表偏倚，则各点分布呈近似对称的分布趋势，如倒漏斗形状；若各点分布存在显著不对称，提示可能存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

表1显示，所纳入12个试验均在中国大陆进行，包括640例病毒性心肌炎患者，其中试验组参麦注射液加用常规治疗组共344例，对照组为常规治疗组共296例。试验组最小样本量20例，最大样本量149例；对照组最小样本量15例，最大样本量53例，疗程10～30 d。

2.3 纳入研究的质量评价

根据Cochrane手册“对随机对照试验偏倚风险的评估工具(Version5.1.0)”对纳入的研究进行方法学质量评价。最终纳入的所有研究在分配方案是否隐藏、盲法的具体措施情况、是否选择性报告、是否有其他偏倚来源等5个方面均未描述，纳入所有的数据结果均完整。在纳入研究中，仅有1篇提及[13]采用随机数字表法进行随机分配，其余研究均未描述随机方法，结果提示纳入研究的方法学质量普遍较低。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床综合疗效 纳入的12个研究[5～16]均报告了2组治疗病毒性心肌炎的疗效情况，其中参麦注射液+常规治疗组397例，常规治疗组348例。异质性检验得P=0.93，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。图2显示，参麦注射液联合常规用药治疗小儿病毒性心肌炎的有效率高于常规治疗组，差异有统计学意义(OR=4.43，95%Cl[2.77,7.208])，P<0.00001]。

表1 纳入研究基本情况

注:T:试验组；C.对照组；1):所有试验组除使用参麦注射液外均接受了与对照组相同的治疗措施

图2 参麦注射液治疗小儿病毒性心肌炎临床综合疗效分析

2.4.2 乳酸脱氢酶变化情况(LDH) 有6个研究[5,6,10,12,13,14]报告了乳酸脱氢酶变化的情况(LDH)，共纳入336例患者，其中参麦注射液+常规治疗组206例，常规治疗组188例。图3显示，异质性检验得P=0.0003，I2=79%，采用随机效应模型进行Meta分析，结果在降低乳酸脱氢酶变方面，参麦注射液+常规用药与常规治疗组比较差异有统计学意义(MD=31.45,95%CI[15.02,47.88])，表明治疗参麦注射液+常规用药组在降低乳酸脱氢酶(LDH)浓度方面优于常规治疗组。

图3 参麦注射液对小儿病毒性心肌炎患者LDH变化情况的影响

2.4.3 磷酸肌酸激酶同工酶变化情况(CK-MB) 有5个研究[5,6,12,13,14]报告了磷酸肌酸激酶同工酶变化的情况(CK-MB)，共纳入287例患者，其中参麦注射液+常规治疗组151例，常规治疗组136例。图4显示，异质性检验得P=0.002，I2=79%，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示在降低磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)浓度方面，参麦注射液+常规用药与常规治疗组比较差异有统计学意义(MD=5.14,95%CI[0.84,9.43])，表明参麦注射液+常规用药组在降低磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)浓度方面优于常规治疗组。

图4 参麦注射液对小儿病毒性心肌炎患者CK-MB变化情况的影响

2.4.4 磷酸肌酸激酶变化情况(CK) 有5个研究[5,6,12,13,14]报告了磷酸肌酸激酶的变化情况(CK)，共纳入266例患者，其中参麦注射液+常规治疗组166例，常规治疗组158例。异质性检验得P<0.00001，I2=99%，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示2组比较差异无统计学意义(P=0.13)，表明治疗参麦注射液+常规用药组在降低乳酸脱氢酶(LDH)浓度方面不优于常规治疗组。

2.4.5 谷草转氨酶变化情况(AST) 有2个研究[5,11]报告了谷草转氨酶的变化情况(AST)，共纳入84例患者，其中参麦注射液+常规治疗组45例，常规治疗组39例。图3显示，异质性检验得出P=0.81，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示2组比较差异无统计学意义(P=0.49)，说明参麦注射液+常规用药组在降低谷草转氨酶(AST)浓度方面不优于常规用药组。

2.4.6 心电图改善情况 有4个研究[9,11,12,13]报告了心电图的改善情况，其中张莉、吴景伟2个研究[11,13]报道了心电图改善的有效率，结果显示差异无统计学意义(P=0.95，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，2组比较差异有统计学意义[OR=10.43，95%CI(2.27，47.97)，P=0.003]，表明参麦注射液+常规治疗组心电图改善率优于常规治疗组。何敏华[9]、胡伟[12]均报道了心电图好转时间，但两者对照组与试验组比较差异无统计学意义。

2.4.7 心脏杂音改善情况 何敏华[9]报道心脏杂音，治疗组(3.32±1.24)周，对照组(3.96±1.46)周，2组比较差异有统计学意义(P<0.01)。胡伟[12]报道，心脏杂音持续时间治疗组(3.82±1.20)周，优于对照组(3.29±1.42)周,但2组比较差异无统计学意义(t=1.70,P>0.05)。

2.5 不良事件的发生情况

纳入的12个试验中，有3个临床试验[10,13,14]提及参麦注射液+常规用药组在治疗期间未见不良事件/反应发生，有5个试验[6,8,9,12,16]报道用药后出现不良事件。刘晓东等报道[6]在大剂量使用参麦注射液的情况下，个别患儿注射局部轻微疼痛。解晓明等报道[8]，观察组患儿在治疗期间未发生严重副作用，但有2例有轻微皮疹且停药后消失。何敏华[9]指出，在诊疗过程中有3例输液时出现脸红、胸闷，调慢滴速后症状消失，未发现其他严重不良反应，但未说明此3例是出现在参麦组还是常规用药组。胡伟[12]报道参麦组有3例输液时出现脸红、胸闷，调慢滴速后症状消失。魏海燕[16]报道参麦组有1例出现脸红、烦躁不安，停用参麦注射液后症状消失。其余4个试验[5,7,11,15]均未提及是否在治疗期间发生不良反应信息。

2.6 发表偏移分析

以Meta分析结果中的标准误(SE)作为Y轴并以OR作为X轴并绘出漏斗图。图5显示，临床试验资料的分布形态对称性一般，提示存在一定程度的发表偏倚。

图5 发表偏倚的漏斗图分析

3 讨论

3.1 有效性分析

Meta分析结果显示，参麦注射液联合常规用药在治疗小儿病毒性心肌炎患者的临床综合疗效、乳酸脱氢酶变化情况(LDH)、磷酸肌酸激酶同工酶变化情况(CK-MB)方面由于常规用药组。但通过对本组研究纳入文献质量分析显示，纳入文献普遍存在仅提及“随机”字样,未具体描述随机的方法，同时纳入的所有研究均未分析脱失与失访、无意向性分析等问题，这些问题给疗效评价的结果带来较大的测量偏倚可能[17，18]，从而降低了本次系统评价的证据力度。

3.2 安全性分析

有5篇报道了针对小儿病毒性心肌炎患者在使用常规用药+参麦注射液治疗后发生的不良反应/事件。但由于没有经过不良反应/事件因果关系的判别，难以区分发生的不良反应/事件是由于常规用药，或由于使用参麦注射液还是常规用药+参麦注射液同时使用引起的不良反应/事件。因此，尚不能得出参麦注射液治疗小儿病毒性心肌炎绝对安全的证据。但从所报道的不良反应/事件表现看，参麦注射液在针对小儿病毒性心肌炎患者使用时，未发生严重的不良反应/事件，临床表现亦相对轻微，但使用时应注意药物的剂量[6]和滴速[9,12]。

综上所述，基于以上提及的偏倚，尽管参麦注射液联合常规用药治疗小儿病毒性心肌炎，在统计学上显示“有效”，然而由于本研究未见到高质量的临床文献发表，所纳入的文献均为低质量文献，故使用本组研究Meta结果作为临床应用证据使用时应当慎重采纳。同时针对今后研究中有以下几点仅供参考：①儿童的生理特点决定了其不适宜作为药品上市前临床研究的受试对象；而上市后的药品说明书中亦缺少针对儿童用药的具体说明，临床用药时多根据成人的剂量进行换算，使得用药剂量缺乏客观依据，这就导致不少中药注射剂缺乏儿童用药的临床资料及安全性证据。因此，有必要制定儿童使用中药注射剂的规范，以提高儿童使用中药注射剂的安全性[19]；②重视参麦注射液上市后的安全性监测及临床再评价，以期能明确参麦注射液在广泛人群中，尤其是特殊人群中(小儿、老人等)使用不良反应发生情况及影响因素，以进一步指导参麦注射液在临床中的合理使用；③中医药临床研究质量的提高是中医药现代化的关键，临床试验研究者需开展具有科学合理顶层设计的随机对照试验，以进一步验证参麦注射液治疗小儿病毒性心肌炎的有效性和安全性，并尽可能选择严重心血管事件发生率、病死率、再入院率甚至经济学相关指标进行长期随访,以得出更为可靠的结论；④建议国内医学杂志按照CONSORT for TCM[20,21,22]纳入其稿约，避免假随机、存在严重方法学问题、低质量临床随机对照试验文章发表，以提高中医药临床研究报告的质量。

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