老年性聋的诊治进展

朱玉华 戴朴

戴朴教授

老年性聋是我国重要的公共健康问题之一。老年性聋也称为年龄相关性耳聋，主要是指随着年龄的增加逐渐发生的以高频听力下降为主的感音神经性听力损失，是人类常见的听力疾病，占单纯听力残疾人口的比例高达51.61%。在中国，老年性聋的患病率在65～69岁人群为1.6%，在70～74岁人群为3.2%，在75～79岁人群为7.5%，在≥80岁人群为14.9%［1］。随着人口老龄化的加剧，老年性聋的发病率呈现逐渐增加的趋势。听力的下降严重影响老年人的生活质量，导致老年人的心理、生理疾病，同时还增加了家庭、社会和国家负担，严重限制了个人、社会乃至国家的整体发展［2］。

近十年来，随着科学技术的发展和国家对于防聋治聋工作的重视，我国在遗传性耳聋发病机制、预防控制以及听觉机制研究等领域取得了可喜成绩。然而，随着我国人口老龄化加剧，老年性聋难以防治及干预等问题逐渐凸显，国内外诸多学者们针对老年性聋诊治问题进行了不同角度的研究，主要包括老年人耳聋自我认知能力、易感因素的防控、听觉康复治疗及生物学治疗等。

1 自我评估机制的建立

积极有效地预防和治疗老年性聋是改善老年人生活质量的重要途径之一。然而，由于老龄化属于自然规律，在全身情况基本正常的老年人群中，仅50%左右的老年人能够正确认知自我听力情况［3］，与此同时，老年性聋患者在寻求专业听觉帮助的时间通常比感觉听力下降时间晚8～20年［4］。老年性聋患者听力丧失时间越长，听觉系统退行性病变越严重，将直接影响老年性聋康复及治疗效果，增加术后康复训练难度。因此，早发现和早干预在老年性聋诊治方面具有重要意义。2005年，Carson等［4］率先报道了建立老年性聋自我评估机制及寻求医学帮助体系，从而改善老年性聋患者的听力学状况。在我国，针对老龄人口数量巨大，老年性聋高发情况，建立系统的老年性聋自我评估体系、听力学自我评估标准并广泛推广，可及时进行干预和听力学补偿，将全面提高我国老年性聋的诊疗水平。

2 针对易感因素进行防治

老年性聋属于复杂疾病，由遗传背景、环境及心理等因素共同致病［5-6］，关注并避免危险因素的影响是老年性聋预防策略的重要组成部分。

迄今为止，有关老年性聋环境危险因素的研究相对比较多，环境噪声［7］、耳毒性药物［8］、高脂血症［9］、心血管疾病［10］等因素在不同程度和不同方式上引起内耳毛细胞的损伤，导致听觉功能的减退和不同程度的听力下降，从而诱发和加速老年性聋的发生。因此，远离环境致病因素，远离噪音和较大音乐声音的暴露等可以有效降低听力下降的危害。Yamasoba等［11］研究发现低能量饮食可以降低哺乳动物耳蜗内mtDNA减少的数量，延缓老年性耳聋和年龄相关性耳蜗退化，抗氧化剂的应用可有效地预防老年性耳聋的发生［12］，包括线粒体抗氧化剂α-硫辛酸和辅酶Q10，减少耳蜗毛细胞的死亡并防止老年性聋的发生［13］。

然而，老年性聋的发病年龄、发展速度及进行形式等方面存在较大个体差异，即老年性聋的遗传易感性不同。遗传异质性为听力下降个体差异的主要原因，其在老年性聋发生发展过程中所起作用的比例约为35%～55%［14］。针对遗传易感因素方面，随着分子生物学技术的发展，越来越多的老年性聋易感基因被揭示，遗传学家通过提供遗传咨询和干预，使得具有老年性聋易感家族后代减少获得的遗传易感基因的概率，或敲除老年性聋遗传易感基因等，从而防治老年性聋的发生。

3 助听器的验配

老年性聋属于自然衰老、不可逆的退行性病变范畴，老年性聋的听觉康复对于老年性聋患者生活质量的改善至关重要。长久以来，传统助听器一直被认为是最主要的听力康复干预手段之一，是改善老年人交流困难的主要方法之一，也是大部分老年人的首要选择。

传统助听器属于声学助听器，其基本原理是将声音音量放大，利用患者残余的听力听到外界声音。从本质上说，助听器是扩音器，其对听力补偿有限，对于听力损失较重的老年性聋患者，即使选配最高档的助听器，也收效甚微。随着电声技术的进步和听力康复事业的不断发展，不同功能和式样的助听器相继面市。当今的助听器具有各种各样的形状和尺寸，包括传统的耳背式助听器(BTE)、耳内式助听器(ITE)、完全耳道式助听器(CIC)以及开放耳助听器(Open fit)。此外还包括降噪、方向性麦克风、反馈抑制等技术手段可供选择［15］。

助听器最大收益程度取决于听力损失种类及程度，对于不同听力曲线类型和不同损失程度的老年性聋患者，需要选配适当型号和技术特征的助听器，方可达到较好的效果［15］。因此，老年性聋患者应该选择最适合听力需要和生活方式的助听器，同时还要考虑经济能力问题。例如，如果是双耳听力下降，建议应用两个助听器，因为两个助听器可以为大脑提供更自然的信号。

然而，应用助听器不能解决所有的听力问题，即使是最适合的助听器在嘈杂或复杂的环境中也只能提供有限的听觉帮助，大脑需要一段时间学习、调整和接受新的听觉方式，加上不舒适、不雅观、不便宜等特点，因此，老年听力障碍者选配助听器的比例不足;而且，我国没有实行助听器选配人员持证上岗制度，从业人员素质良莠不齐，尚无规范化的验配及评估标准，降低了老年人接受听力康复的能动性。因此，研发新的信号处理策略和技术，生产更好的助听设备，对有听力障碍的老年人选择适当的听力补偿方法，在专业听力学家的帮助下验配合适的高技术含量的助听器，进行准确评估和康复至关重要。

4 人工耳蜗植入

人工耳蜗是一种电子装置，由体外言语处理器将声音转换为一定编码形式的电信号，通过植入体内的电极系统直接兴奋听神经来恢复或重建听觉功能。近年来，随着电子技术、计算机技术、语音学、电生理学、材料学、耳显微外科学的发展，人工耳蜗是目前治疗重度/极重度感音神经性聋患者最有效的手段。

据统计，目前全世界已有9万多人受益于人工耳蜗植入，其中有相当一部分是中老年患者。在国外，人工耳蜗植入已成为应用于重度老年性聋的常规治疗方法。人工耳蜗植入可以提高老年性聋患者的听觉水平和环境声音的认知能力，身心两方面均可获得帮助，从而改善老年人的生活质量［16］。

然而，基于老年性聋发生的病理生理学机制(尤其是中枢性老年性聋患者)和手术并发症的风险，一些学者及患者对老年性聋患者进行人工耳蜗植入术后的增益效果表示怀疑。针对以上问题，研究学者们开展了大量研究，结果显示:老年性聋患者接受人工耳蜗植入术后，听力及言语识别率有明显的提高，生活质量明显改善，同时没有明显的手术并发症发生［17-21］。以上结果均提示，人工耳蜗植入是一种非常有效并且重要的老年性聋听力学康复方法，迄今为止在老年性聋治疗方面起到重要作用。

然而，由于经济水平和健康观念的差异，我国的老年性聋人工耳蜗植入治疗尚未普遍开展。随着我国经济水平的逐步提高和健康观念的更新，我国也陆续开展了相关研究。我科已对10例老年患者进行了人工耳蜗植入，最大年龄达76岁，所有患者均可耐受全身麻醉状态下的人工耳蜗植入手术，手术顺利，无相关并发症发生［15］。老年性聋患者人工耳蜗植入的初步临床实践获得较好的效果，为进一步开展老年性聋人工耳蜗植入的普及奠定了坚实的基础。随着听力学知识的普及和技术的提高，临床上将有大批的老年性聋患者进行人工耳蜗植入。因此探索人工耳蜗在老年性聋的临床应用，建立老年性聋更好的听力补偿机制将具有深远的意义。

5 振动声桥(VSB)植入

传统的声学助听器对于某些特殊的听障者帮助不大，鉴于此，听力学家们一直致力于研发适合特殊人群的助听器，让更多的听障者提高生活质量。其中，VSB即为目前临床上已经开始使用、并有文献证明其是有效的“特殊助听器”之一。

VSB是一种新型的中耳植入装置，2010年进入中国，它的“直接驱动、中耳植入”特性为助听器定义了一个新类别。VSB工作原理是直接驱动中耳的植入部分，通过机械振动内淋巴液，刺激听觉末梢感受器产生听觉。VSB为中度至重度耳聋患者设计，适用于无法佩戴助听器或者对助听器效果不满意的患者。与传统助听器相比，VSB具有更好的音调清晰度，更佳的声音质量和更高的功能性增益，同时，其佩戴舒适，美观大方，没有堵耳效应［14］。

目前国内的VSB为奥地利Medel公司制造。VSB的外部设备称为听觉处理器(audible processor，AP)，植入部分叫做人工振动听骨(vibratingossicularprosthesis，VORP)，需经手术植入。AP所集成的麦克风拾取环境声音后转换为电信号，调制成射频信号传递给植入皮下的接收器以驱动VORP。VORP最主要的部分是听骨刺激器，称为飘浮传感器(floating mass transducer，FMT)。FMT的作用是将处理后的射频信号转换为机械振动来驱动听骨链的振动，是VSB的电磁效应器。FMT的主体是缠绕着电感线圈的磁体，通过钛质夹子将其固定在砧骨豆状突上。内部接收解调器接收到AP传递来的电流信号，在FMT线圈上通过电磁感应产生振动，带动听骨链的振动，进而产生听觉［15］。

VSB早期仅限于中耳结构正常的患者，手术通过面隐窝入路将VORP固定在砧骨长脚或镫骨上;而现在针对听骨链结构异常的患者也适用，可将VORP固定在圆窗，称之为圆窗植入［22］。迄今为止，国内外已有关于老年性聋患者使用VSB的报道［23-25］，研究结果显示老年性聋患者进行VSB植入后，其听阈、言语识别和主观测试结果均体现出了功能性的改善，效果优于传统助听器;VSB有助于在困难的聆听环境下提高言语理解力，患者对VSB满意或非常满意，特别是安静条件下言语识别改善很显著。此外，VSB对于那些肢体灵活性差、不便于操控助听器调节旋钮、不方便清洁耳模以及有耳道塌陷等现象的老年性聋患者较之传统助听器而言亦是更好的选择。另外，老年患者容易伴发慢性中耳炎、外耳道炎、胆脂瘤等现象，在这些情况下VSB也是较为合适的康复手段［15］。

6 干细胞移植治疗

干细胞是指具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞或组织器官。干细胞治疗是把健康的干细胞移植到病人或自己体内，以达到修复病变细胞或重建功能正常的细胞和组织的目的。

随着生物学技术的发展和对干细胞治疗研究的深入，聋病治疗研究学者们逐渐针对耳聋的干细胞治疗开展了相关研究，科学家们已经成功在哺乳动物或人类大脑不同部位分离出神经干细胞，并证实成熟中枢神经系统具有神经再生潜能。Ito等［26］的研究证实神经干细胞能够适应耳蜗环境;随后Kojima等［27］研究表明未成熟神经前体细胞具有分化成毛细胞表型的潜能;胚胎干细胞［28］或前体细胞［29］、成体椭圆囊感觉上皮干细胞［30］，甚至骨髓干细胞［31］也有分化成听觉相关细胞的能力。以上研究给感音神经性聋乃至老年性聋的治疗带来了希望，使应用神经干细胞、前体细胞或异体胚胎干细胞甚至是骨髓干细胞等进行老年性聋的替代治疗成为可能。

然而，老年性聋干细胞治疗方法目前仅限于理论和动物实验阶段，要想使其应用于临床还需要研究学者们完成大量工作，包括对胚胎干细胞、骨髓间充质干细胞、iPS等多种细胞系的培养、体外诱导和调节机制研究，上述干细胞的定向分化和迁移机制研究;同时要攻克听觉干细胞定向分化和功能再生中所面临的干细胞分离、纯化、鉴定、诱导、移植和内耳柯蒂氏器重建等科技难题，建立听觉干细胞分离分化与功能再生体系，阐明听觉干细胞在内耳毛细胞再生过程中的关键调控机制和听觉干细胞定向分化的信号调控网络，通过耳聋动物模型完成其功能验证与安全性评价，制定耳聋干细胞治疗的干预技术标准与规范，推动听觉干细胞研究向临床应用转化。

7 老年性聋的基因治疗

基因治疗(gene therapy)是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的。也就是将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物能治疗某种疾病。从广义说，基因治疗还可包括从DNA水平采取的治疗某些疾病的措施和新技术。

目前，国内外已经对包括老年性聋在内的感音神经性耳聋的基因治疗研究进行了相应的报道。老化、耳毒性物质及基因突变都会导致听觉相关细胞凋亡。Alam等［32］学者发现bcl-2蛋白表达的抑制将通过激活caspase-3活性而导致年龄相关性细胞凋亡的发生;Matsui等［33］报道了蛋白酶活性的抑制作用将有助于耳毒性药物损伤毛细胞，以上结果证明凋亡抑制剂的激活将保护老年性聋相关细胞，因此，凋亡相关基因可能成为基因治疗的候选基因。除了凋亡相关基因，Tadros等［34］已经证实31个基因在内耳老化中起着重要作用;神经营养因子相关基因［35］、Atoh1基因［36］、细胞周期调节基因［37］等都将是未来耳聋基因治疗的热点，研究结果也将令人期待。

然而，与干细胞治疗一样，老年性聋基因治疗方法目前仅限于动物模型基础，将其应用于人类老年性聋治疗仍有大量工作去完成，例如，通过特定基因导入实现毛细胞再生和听觉恢复，对聋病基因治疗进行临床应用前期的探索;筛选和研发可应用于临床的有效导入基因和载体产品，揭示毛细胞再生后与神经突触建立连接的过程和机制。我们确信，随着科学技术的发展，在国内外研究学者的共同努力下，针对人类老年性聋更精确、更安全有效的基因治疗方法将被研发成功并应用于临床，争取实现老年性聋的个体化治疗，有望临床上实现低成本、高效的老年性聋生物学治疗，为老年性聋患者、社会乃至国家解决重要难题。

［1］Chang HP，Chou P.Presbycusis among older Chinese people in Taipei，Taiwan:acommunity-based study［J］.Int J Audiol，2007，46(12):738-745.

［2］Dalton DS，Cruickshanks KJ，Klein BE，et al.The impact of hearing loss on quality of life in older adults［J］.Gerontologist，2003，43(5):661-668.

［3］朱玉华，冀飞，于宁，等.北京某社区老年人群听力水平分布情况及自我认知能力的调查研究［J］.中国听力语言康复科学杂志，2013，11(3):185-187.

［4］Carson AJ.“What brings you here today?”The role of self-assessment in help-seeking for age-related hearing loss［J］.J Aging Stud，2005，19(2):185-200.

［5］Viljanen A，Era P，Kaprio J，et al.Genetic and environmental influences on hearing in older women［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2007，62(4):447-452.

［6］Christensen K，Frederiksen H，Hoffman HJ.Genetic and environmental influences on self-reported reduced hearing in the old and oldest old［J］.J Am Geriatr Soc，2001，49(11):1512-1517.

［7］Dobie RA.The relative contributions of occupational noise and aging in individual cases of hearing loss［J］.Ear Hear，1992，13(1):19-27.

［8］Mills JH，Matthews LJ，Lee FS，et al.Gender-specific effects of drugs on hearing levels of older persons［J］.Ann NY Acad Sci，1999，884:381-388.

［9］Kurien M，Thomas K，Bhanu TS，et al.Hearing threshold in patients with diabetes mellitus［J］.J Laryngol Otol，1989，103(2):164-168.

［10］Gates GA，Cobb JL，D'Agostino RB，et al.The relation of hearing in the elderly to the presence of cardio-vascular disease and cardiovascular risk factors［J］.Arch OtolaryngolHead Neck Surg，1993，119(2):156-161.

［11］Yamasoba T，Someya S，Yamada C，et al.Role of mitochondrial dysfunction and mitochondrial DNA mutations in age-related hearing loss［J］.Hear Res，2007，226(1/2):185-193.

［12］Takumida M，Anniko M.Radical scavengers for elderly patients with age-related hearing loss［J］.Acta Otolaryngol，2009，129(1):36-44.

［13］Someya S，Xu J，Kondo K，et al.Age-related hearing loss in C57BL/6J mice is mediated by Bak-dependent mitochondrial apoptosis［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106(46):19432-19437.

［14］韩东一，朱玉华.老年性聋的基础研究和听觉康复［J］.听力学及言语疾病杂志，2011，19(1):1-4.

［15］周其友，冀飞.老年性聋的听力干预及相关研究［J］.中华耳科学杂志，2012，10(3):321-324.

［16］Poissant SF，Beaudoin F，Huang J，et al.Impact of cochlear implantation on speech understanding，depression，and loneliness in the elderly［J］.J Otolaryngol Head Neck Surg，2008，37(4):488-494.

［17］MigirovL，Taitelbaum-SweadR，Drendel M，et al.Cochlear implantation in elderly patients:surgical and audiological outcome［J］.Gerontology，2010，56(2):123-128.

［18］Orabi AA，Mawman D，Al-Zoubi F，et al.Cochlear implant outcomes and quality of life in the elderly:Manchester experience over 13 years［J］.Clin Otolaryngol，2006，31(2):116-122.

［19］Chatelin V，Kim EJ，Driscoll C，et al.Cochlear implant outcomes in the elderly［J］.Otol Neurotol，2004，25(3):298-301.

［20］Haensel J，Ilgner J，Chen YS，et al.Speech perception in elderly patients following cochlear implantation［J］.Acta Otolaryngol，2005，125(12):1272-1276.

［21］Eshraghi AA，Rodriguez M，Balkany TJ，et al.Cochlear implant surgery in patients more than seventy-nine years old［J］.Laryngoscope，2009，119(6):1180-1183.

［22］李菊兰，蔡华成，赵宇.人工听觉植入技术进展［J］.重庆医学，2013，42(11):1299-1301.

［23］Luetje CM，Brackman D，Balkany TJ，et al.Phase III clinical trialsults with the Vibrant Soundbridge implantable middle ear hear device:a prospectivecontrolledmulticenter study［J］.Otolaryngol H Neck Surg，2002，126(2):97-107.

［24］Uziel A，Mondain M，Hagen P，et al.Rehabilitation for high-frequcy sensorineural hearing impairment in adults with the Sympho Vibrant Soundbridge:a comparative study［J］.Otol Neurotol，2003，24(5):775-783.

［25］Sterkers O，Boucarra D，Labassi S，et al.A middle ear implant，Sympho-nix Vibrant Soundbridge:retrospective study of the first 125 patients implanted in France［J］.Otol Neurotol，2003，24(3):427-436.

［26］Ito J，Kojima K，Kawaguchi S.Survival of neural stem cells in the cochlea［J］.Acta Otolaryngol，2001，121(2):140-142.

［27］Kojima K，Tamura S，Nishida AT，et al.Generation of inner ear hair cell immunophenotypes from neurospheres obtained from fetal rat central nervous system in vitro［J］.Acta Otolaryngol Suppl，2004(551):26-30.

［28］Li H，Roblin G，Liu H，et al.Generation of hair cells by stepwise differentiation of embryonic stem cells［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2003，100(23):13495-13500.

［29］Rivolta MN，Li H，Heller S.Generation of inner ear cell types from embryonic stem cells［J］.Methods Mol Biol，2006，330:71-92.

［30］Li HW，Liu H，Heller S.Pluripotent stem cells from the adult mouse inner ear［J］.Nat Med，2003，9(10):1293-1299.

［31］Ge SL，Xie DH，Chen ZC，et al.Feasibility study of marrow stromal cells transplantation into guinea pig cochlea［J］.J Central South Univ Technol，2005，12 Suppl 1:313-316.

［32］Alam SA，Oshima T，Suzuki M，et al.The expression of apoptosis-related proteins in the aged cochlea of Mongoliangerbils［J］.Laryngoscope，2001，111(3):528-534.

［33］Matsui JI，Haque A，Huss D，et al.Caspase inhibitors promote vestibular hair cell survival and function after aminoglycoside treatment in vivo［J］.J Neurosci，2003，23(14):6111-6122.

［34］Tadros SF，D'Souza M，Zhu XX，et al.Apoptosis related genes change their expression with age and hearing loss in the mouse cochlea［J］.Apoptosis，2008，13(11):1303-1321.

［35］Chen X，Frisina RD，Bowers WJ，et al.HSV amplicon-mediated neurotrophin-3 expression protects murine spiral ganglion neurons from cisplatin-induced damage［J］.Mol Ther，2001，3(6):958-963.

［36］Izumikawa M，Minoda R，Kawamoto K，et al.Auditory hair cell replacement and hearing improvement by Atoh1 gene therapy in deaf mammals［J］.Nat Med，2005，11(3):271-276.

［37］Mantela J，Jiang Z，Ylikoski J，et al.The retinoblastoma gene pathway regulates the postmitotic state of hair cells of the mouse inner ear［J］.Development，2005，132(10):2377-2388.