老年慢性阻塞性肺疾病急性发作期合并2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸水平分析

陈姬 张键

近年来，同型半胱氨酸(Hcy)的检测越来越多地得到人们的重视。大量研究结果证明，Hcy是心、脑及外周血管病的独立危险因素，也是2型糖尿病(T2DM)的独立危险因素［1-2］。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)由于其患病人数多，病死率高，已成为一个重要的公共卫生问题［3］。近年来COPD急性发作期(AECOPD)合并T2DM的发病率呈现上升趋势，两病并存的患者病情复杂，治疗周期延长，更易诱发各种并发症。Hcy是反应性血管损伤氨基酸，已有研究显示，Hcy在AECOPD、T2DM患者中的水平均升高［2-4］，但在AECOPD合并T2DM患者中的水平尚不清楚。本研究观察老年AECOPD合并T2DM患者血清中Hcy的水平变化，并探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取本院老年病科2011年1月至2013年3月住院的老年AECOPD患者共85例，年龄65～85岁，男58例，女27例。其中老年AECOPD合并T2DM组50例，平均年龄(72.0±7.5)岁;单纯AECOPD组35例，平均年龄(71.6±8.0)岁。另设老年非COPD患者30例作为对照组，平均年龄(70.6±7.1)岁。

1.2 方法

1.2.1 入选及排除标准:入选标准:根据中华医学会呼吸病学分会2007年制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》［5］和2010年中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2型糖尿病防治指南》的诊断标准［6］。排除标准:COPD稳定期、支气管扩张、支气管哮喘、肺间质病、特发性肺动脉高压、合并肺栓塞及气胸者、严重心功能不全、急性冠脉综合征、肝肾疾病、急性脑血管病、处于某种疾病急性发作期可能影响试验结果者、腹部或头部动脉瘤、近期进行过胸部或腹部手术、急性传染病、炎症性疾病(如类风湿性关节炎、血管炎病史)、近期服用特殊药物(如甲氨蝶呤、卡马西平、苯妥英钠、异烟肼等)。

1.2.2 血清Hcy水平测定:研究对象禁食8 h，次日晨空腹采肘正中静脉血5 ml，置于含2%乙二胺四乙酸二钠100 ml的一次性试管，2 h内在4℃条件下3000 r/min离心10 min，分离血清，标本置-80℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附法测定血清Hcy。本研究将Hcy正常范围定为5～15.9 μmol/L，＞15.9 μmol/L为高Hcy血症。

1.3 统计学方法研究数据应用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料采用¯x±s表示，组间比较采用t检验或单因素方差分析，计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况比较3组患者性别、年龄、基础疾病、用药情况等一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性，见表1。

表1 3组患者一般资料比较

2.2 3组Hcy水平的比较结果显示，AECOPD合并T2DM组和单纯AECOPD组血清Hcy水平、高Hcy血症检出率均高于对照组(P＜0.01)，AECOPD合并T2DM组较单纯AECOPD组血清Hcy水平、高Hcy血症检出率增高(P＜0.05)，见表2。

表2 3组血清Hcy水平及高Hcy血症检出率比较

3 讨论

目前研究认为，Hcy是一种反应性血管损伤氨基酸，其致病机制主要是抑制内皮细胞的合成，促使大量自由基和活性氧化物的生成，引起血管内皮细胞损伤，促进动脉血管平滑肌细胞的增生，同时抑制凝血酶调节蛋白在内皮细胞表面的表达，降低抗凝血酶的活性，促使血小板黏附聚集，导致血栓形成或动脉粥样硬化［7-8］。高Hcy血症患者存在明显的血管内皮损伤、血小板活化及凝血酶激活，处于血栓前状态。血栓前状态是多种因素引起的机体止血、凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程，易导致血栓形成的多种血液学改变。COPD患者由于缺氧、二氧化碳潴留、酸中毒等原因可存在血栓前状态，在COPD急性发作期，凝血功能的变化更加显著。故高Hcy血症在AECOPD患者中更易出现血栓前状态，从而引起心脑血管、肺栓塞等疾病的发生、发展。

本研究结果显示，AECOPD合并T2DM组及单纯AECOPD组血清Hcy水平、高Hcy血症检出率与对照组比较均显著增高，从而证实了AECOPD患者存在高Hcy血症，这与国外研究相一致［4］。然而导致AECOPD患者血浆Hcy水平增加的机制目前尚不完全清楚，可能有:(1)AECOPD患者在缺氧/复氧后引起的氧化应激使肺内氧化产物明显增加，降低了Hcy再甲基化为蛋氨酸的过程，导致高Hcy血症［9］;(2)AECOPD患者增强的肺部及全身氧化应激可使肝脏的胱硫醚合成酶活性明显降低，从而使Hcy转硫化代谢下降，最终导致高Hcy血症［10］;(3)由于AECOPD患者存在肺部及全身氧化应激增强，Hcy作为新的氧化剂通过参与AECOPD的氧化应激而造成组织损伤［11-12］;(4)COPD患者长期慢性缺氧、交感神经持续兴奋、去甲肾上腺素的压力反射敏感性增高、产生大量自由基使内皮素水平升高干扰Hcy代谢转化，血中Hcy增高;(5)缺氧/复氧后引起氧化应激，Hcy被自动氧化，过氧化氢不断增多，内皮细胞释放NO，S-腺苷-L-甲硫氨酸减少，Hcy的清除降低［13］。此外，由于慢性缺氧、高碳酸血症、心功能不全、胃肠淤血等致胃肠道消化吸收功能障碍，心肺功能不全患者饮食时呼吸困难限制了营养物质的摄入，导致AECOPD患者叶酸、维生素B12水平降低，出现Hcy代谢紊乱，继而引起高Hcy血症。

本研究亦显示，AECOPD合并T2DM组较单纯AECOPD组血清Hcy水平增高，且有更高的高Hcy血症检出率，提示在T2DM状态下，AECOPD患者Hcy水平进一步升高，两者可能相互影响而促使高Hcy血症的出现，其可能与以下因素有关:(1)T2DM患者可能存在胰岛素抵抗，致使血浆胰岛素水平升高，而胰岛素可通过对Hcy代谢中的一些酶，如胱硫醚β合成酶活性发生变化，而使血清Hcy水平升高［14］，高Hcy血症在糖尿病患者中，可加剧葡萄糖的直接作用及氧化修饰后的葡萄糖产生氧自由基，对血管内皮细胞造成损伤［15］。(2)COPD伴随的体力活动的减少加重肌肉组织丢失和脂肪的堆积进一步加重胰岛素抵抗;对于AECOPD患者，抗生素、支气管扩张剂与糖皮质激素联合是重要治疗方案，但低氧血症、感染、外源性糖皮质激素等多种因素可能进一步使糖尿病患者的血糖调控异常，从而进一步影响血清Hcy水平。(3)Hcy增高引起的血管病变会导致糖尿病眼病、肾病等并发症的发生，肾脏血管的病变又会影响到Hcy的代谢，从而导致T2DM患者血清中Hcy浓度的升高［16］。

综上所述，老年AECOPD及合并T2DM患者血清中Hcy水平升高，监测血清Hcy水平变化，尽早降低Hcy水平对老年AECOPD及老年AECOPD合并T2DM患者预防心脑血管疾病、肺栓塞等有重要的临床意义。应用叶酸、VitB6和VitB12可降低血清Hcy浓度，但对能否逆转已发生的严重病理变化尚需进一步研究［17-18］。

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